Funktionelle Untersuchungen zur Expression des Interleukin-11 Rezeptors alpha in humanen Kolonepithelzellen

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	8 April 2002
Referee:	PD Dr. Gerhard Rogler and Prof. Dr. Armin Buschauer
Date of exam:	28 March 2002
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Innere Medizin I Chemistry and Pharmacy > Institute of Pharmacy > Pharmaceutical/Medicinal Chemistry II (Prof. Buschauer)
Keywords:	Epithelzelle, Apoptosis, Rezeptor, Cytokin , Interleukin-11 , Interleukin-11, colon
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 540 Chemistry & allied sciences
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	9909

Abstract (German)

Die Kolonkarzinomzelllinie HT-29 und isolierte primäre humane Kolonepithelzellen (CEC) exprimierten auf Transkriptions- und Translationsebene die a-Kette des Rezeptors für den spezifischen Liganden IL-11 und das Glykoprotein gp130. Ferner konnten wir nachweisen, dass eine Stimulation der Kolonepithelzellen eine dosis- und zeitabhängige Phosphorylierung des Jak/STAT-Signalweges in diesen Zellen ...

Abstract (German)

Die Kolonkarzinomzelllinie HT-29 und isolierte primäre humane Kolonepithelzellen (CEC) exprimierten auf Transkriptions- und Translationsebene die a-Kette des Rezeptors für den spezifischen Liganden IL-11 und das Glykoprotein gp130. Ferner konnten wir nachweisen, dass eine Stimulation der Kolonepithelzellen eine dosis- und zeitabhängige Phosphorylierung des Jak/STAT-Signalweges in diesen Zellen induzierte und lieferten somit erstmalig den Beweis für eine funktionelle Expression des IL-11Ra auf humanen Kolonepithelzellen. Eine Inkubation der humanen Kolonepithelzellen mit IL-11 bewirkte keine anti-inflammatorische Wirkung über den NF-kB vermittelten Signalweg. Unser Daten widersprechen somit der bisher postulierten These einer immunmodulatorischen Aktivität dieses Zytokins im Gastrointestinaltrakt durch eine gesteigerte IkB Proteinexpression. Zudem zeigte eine IL-11 Stimulation keine Beeinflussung der Zellzyklusphasen und keine proliferationsinduzierenden Effekte in den untersuchten Zellen. Die Inkubation mit ansteigenden Konzentrationen an IL-11 induzierte eine Hochregulation der Bcl-2 Proteinsynthese lediglich in den Primärzellen. Ferner konnten wir durch Stimulation mit IL-11 eine dosisabhängige Phosphorylierung von Akt am Serinrest 473 nachweisen. In einem Modell, indem die Auslösung der Apoptose durch Suspension der frisch isolierten CEC in Medium erfolgte, konnten wir eine Reduzierung der Casapse-9 Aktivität innerhalb von 60 min nachweisen. Zudem gelang uns durch eine Vorstimulation der Zellen mit IL-11 eine Reduzierung der Apoptoserate in den durch Verlust der Zellverankerung apoptotischen CEC. Wir konnten somit erstmals die Verbindung einer IL-11 Stimulation zu einer Inhibierung der Signalketten der Caspasenkaskade und eine anti-apoptotische Wirkung dieses Zytokins in Kolonepithelzellen zeigen.

Translation of the abstract (English)

A potential protective or anti-inflammatory effect of interleukin-11 (IL-11) for the intestinal mucosa has been postulated from several animal models of inflammatory bowel disease (IBD) and mucosal damage. Therefore, IL-11 was considered to be a promising drug candidate for the treatment of IBD. We could recently demonstrate functional IL-11Ralpha expression being restricted to epithelial cells ...

Translation of the abstract (English)

A potential protective or anti-inflammatory effect of interleukin-11 (IL-11) for the intestinal mucosa has been postulated from several animal models of inflammatory bowel disease (IBD) and mucosal damage. Therefore, IL-11 was considered to be a promising drug candidate for the treatment of IBD. We could recently demonstrate functional IL-11Ralpha expression being restricted to epithelial cells of the human colonic mucosa. Stimulation with its cognate ligand induced signaling through phosphorylation of the Jak-STAT pathway. In the present study we investigated downstream effects of IL-11 induced signaling in human colonic epithelial cells (HT-29 and primary human colonic epithelial cells, CEC). IL-11 receptor activation did not reduce IkBa degradation and IL-8 secretion of TNF treated HT-29, indicating no anti-inflammatory effects of IL-11 in these cells. IL-11 pre-stimulation over several time periods resulted in no detectable increase of proliferation in HT-29 cells, despite clear activation of intracellular signaling pathways. However, IL-11 stimulation resulted in a dose dependent tyrosine phosphorylation of Akt, a key player in the survival of many cell types, in both HT-29 and CEC. IL-11 induces signaling through triggering activation of the Jak-STAT pathway, without inducing anti-inflammatory or proliferative effects in colonic epithelial cells. The known beneficial effects of IL-11 therapy are likely to be mediated by epithelial cells via activation of the Akt-survival pathway, mediating anti-apoptotic effects to ensure mucosal integrity.

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