Endogene und synthetische 3α-reduzierte Neurosteroide sind potente positive allosterische Modulatoren von GABAA Rezeptoren. Neuere Befunde weisen darauf hin, dass derartige Substanzen (Brexanolon, Zuranolon) rasche antidepressive Effekte aufweisen können. Diese neueren Entwicklungen und die diskrete Neuroinflammation, welche bei Depressionen beschrieben wurde, legen nahe, dass TSPO Liganden möglicherweise eine attraktive Alternative zu exogenen Neurosteroiden in der Behandlung von Depressionen darstellen könnten. Daher soll im Rahmen dieses Projekts eine proof-of-concept Studie durchgeführt werden. Diese soll erste Hinweise liefern, inwieweit der TSPO Ligand Etifoxin als Zusatzbehandlung zu einer Standardbehandlung (TAU) rasche antidepressive Effekte aufweist und welche Wirkmechanismen, z. B. Neurosteroidogenese, Modulation bestimmter neuronaler Netzwerke bzw. der Aktivität der HPA Achse und der Microbiom-Zusammensetzung in Bezug auf Wirkung und Nebenwirkungen eine Rolle spielen. Das Projekt möchte folgende spezifische Fragestellungen im Rahmen einer monozentrischen placebo-kontrollierten Studie bei Patienten (n=50) mit einer unipolaren oder bipolaren Depression beantworten: 1. Verbessert die Zusatzbehandlung mit einem TSPO Liganden für 14 Tage das Ansprechen auf eine Standardtherapie (TAU)? 2. Führt das Abestzen des TSPO Liganden zu einem Rückfall oder Entzugssymptomen? 3. Gibt es differentielle Effekte der Zusatzbehandlung mit einem TSPO Liganden auf die Neurosteroidogenese bzw. die Aktivität der HPA Achse bei depressiven Patienten im Vergleich zu TAU? 4. Gibt es differentielle Effekte der Zusatzbehandlung mit einem TSPO Liganden auf funktionelle neuronale Netzwerke und kognitive Funktionen im Rahmen von kognitiven Tests und MRI Paradigmen, z.B. resting-state and aufgabenbasierter Bildgebung (RSA and face name association learning) im Vergleich zu TAU? 5. Gibt es differentielle Effekte der Zusatzbehandlung mit einem TSPO Liganden auf die Microbiomzusammensetzung im Vergleich zu TAU? 6. Kann die Dynamik von Veränderungen relevanter klinischer Variablen durch Skalen, hormonelle, Bildgebungs- bzw. Microbiomparameter mittels Paradigmen des maschinellen Lernens vorhergesagt werden? Ein positiver proof-of-concept würde für TSPO Liganden als attraktive Alternative zu exogenen Neurosteroiden als neuartige Behandlungsoption bei Depressionen sprechen und eine Basis für entsprechende multizentrische Studien darstellen.
