C-12-Substituted Indolo [2,1-a]isoquinolines as Estrogen Receptor Affinic Cytostatic Agents

Abstract

Methoxysubstituted 5,6-dihydro-indolo[2,1-a]isoquinolines with a methyl
(2b-f) or a formyl group at C-12 (4a-f) and 12,12-dimethylisoquinolinium
salts (3b-f) were synthesized and tested for cytostatic activity in vitro. The
tetramethoxy-indoloisoquinoline 4f was the most active derivative in the P
388 D1 leukemia cell line, whereas compounds with two methoxy groups
(4a, 4b) were more potent against the MDA-MB 231 mammary tumor
cells. The tetraacetoxy-12-formyl-5,6-dihydro-indoloisoquinoline 9 has
proven to be active in both cell lines (T/C = 5 %). In vivo it increased the
life span of mice with P 388 leukemia (T/C = 133 %). The acetates 7 and 8
exhibited binding affinities for the estrogen receptor, but did not exert a selective
action on hormone-dependent MCF-7 cells.

Methoxysubstituierte 5,6-Dihydro-indolo[2,1-a]isochinoline mit einer
Methyl- (2b-f) oder Formylgruppe an C-12 (4a-f), sowie die 12,12-Dimethylisochinoliniumsalze
3b-f wurden synthetisiert und auf cytostatische
Wirksamkeit in vitro getestet. Das Tetramethoxyindoloisochinolin 4f war
die aktivste Substanz an P 388 D1-Leukaemiezellen, während Verbindungen
mit zwei Methoxygruppen (4a, 4b) an der menschlichen MDA-MB
231-Zellinie wirksamer waren. Das Tetraacetoxy-12-formyl-5,6-dihydroindoloisochinolin
9 war an beiden Zellinien aktiv (T/C = 5 %). In vitro
verlängerte 9 die Überlebenszeit von Mäusen mit P 388-Leukaemie (T/C
= 133 %). Die Acetate 7 und 8 zeigten Affinität zum Östrogenrezeptor,
aber bewirkten keine selektive Hemmung an hormonabhängigen MCF-7
Zellen.