Neuropeptid Y Y1-Rezeptorantagonisten der Argininamid-Reihe: Entwicklung von Synthesemethoden an polymeren Trägern und Strategien zur Herstellung von Radioliganden

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	6 August 2003
Referee:	Prof. Dr. Armin Buschauer
Date of exam:	26 June 2002
Institutions:	Chemistry and Pharmacy > Institute of Pharmacy > Pharmaceutical/Medicinal Chemistry II (Prof. Buschauer)
Keywords:	Amide , Antagonist , Argininderivate , Festphasentechnik , Peptide , Rezeptor , Argininamid , Festphasensynthese , Neuropeptid Y Y1-Rezeptorantagonist , NPY , Radioligand , Argininamide , Neuropeptide Y Y1 Receptor Antagonist , NPY , Radioligand , Solid Phase Synthesis
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 540 Chemistry & allied sciences
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	10115

Abstract (German)

Umfangreiche Molekülvariationen und Struktur-Wirkungs-Analysen von Neuropeptid Y-Antagonisten haben zu Argininamiden geführt, die sich von BIBP3226 ((R)-Na-Diphenylacetylarginin-(p-hydroxybenzyl)amid) ableiten, aber am Guanidin-N mit elektronenziehenden Gruppen substituiert sind. Diese 'NG-akzeptorsubstituierten' (R)-Argininamide stellen hochpotente (teilweise im Bereich 10-50 pM wirksame) ...

Abstract (German)

Umfangreiche Molekülvariationen und Struktur-Wirkungs-Analysen von Neuropeptid Y-Antagonisten haben zu Argininamiden geführt, die sich von BIBP3226 ((R)-Na-Diphenylacetylarginin-(p-hydroxybenzyl)amid) ableiten, aber am Guanidin-N mit elektronenziehenden Gruppen substituiert sind. Diese 'NG-akzeptorsubstituierten' (R)-Argininamide stellen hochpotente (teilweise im Bereich 10-50 pM wirksame) selektive Y1-Rezeptorantagonisten dar. Im Rahmen des Dissertationsprojektes gelang die Entwicklung einer Methode, die es erlaubt, NG-substituierte- und NG-unsubstituierte Argininamide an polymeren Trägern zu synthetisieren, um dadurch eine größere Bandbreite an Strukturvariationen zu erzielen und gleichzeitig den Aufwand für die Isolierung und Reinigung der Produkte zu minimieren. Da die Argininamide an drei Positionen (a-Amino-, Amid- und Guanidin-Funktion) optimiert werden können, wurde im Unterschied zur typischen Vorgehensweise in der Festphasen-Peptidsynthese eine Fixierung des Guanidinsystems am polymeren Träger (vorzugsweise Wang- und Rink-Amid-Harze) durchgeführt. Da in der bearbeiteten Argininamid-Reihe relativ große NG-Substituenten toleriert werden, ohne dass die Y1-antagonistische Aktivität verloren geht, wurden NG-(w-Aminoalkanoyl)argininamide hergestellt und mit Reagenzien, die auch in markierter Form eingesetzt werden können (Bolton-Hunter-Reagenz, Propionsäuresuccinimidylester, p-Fluorbenzoylchlorid), an der Aminogruppe derivatisiert. Mit den so erhaltenen Substanzen, die am Y1-Rezeptor Ki-Werte im Bereich 4-15 nM besitzen, wurde ein Weg zur Herstellung neuer Radioliganden für NPY Y1-Rezeptoren aufgezeigt.

Translation of the abstract (English)

Extensive structural variations and investigations of the structure-activity relationships of neuropeptide Y antagonists led to argininamides related to BIBP 3226 ((R)-Na-diphenylacetylarginine-(p-hydroxybenzyl)amide). In contrast to the latter the new compounds are substituted with electron-withdrawing groups at the guanidine-N. These NG-substituted (R)-argininamides are highly potent (active in ...

Translation of the abstract (English)

Extensive structural variations and investigations of the structure-activity relationships of neuropeptide Y antagonists led to argininamides related to BIBP 3226 ((R)-Na-diphenylacetylarginine-(p-hydroxybenzyl)amide). In contrast to the latter the new compounds are substituted with electron-withdrawing groups at the guanidine-N. These NG-substituted (R)-argininamides are highly potent (active in the range of 10-50 pM) and selective Y1-receptor antagonists. The thesis describes a new method for the solid phase synthesis of NG-substituted and NG-unsubstituted argininamides giving access to a broader spectrum of structural analogues with the advantage of more convenient isolation and purification of the products. As the argininamides can be structurally modified at three positions (a-amino, amide and guanidino group), in contrast to conventional solid phase peptide synthesis, the guanidine system was linked to the resin (preferably Wang and Rink amide resin). As the argininamides proved to tolerate relatively bulky NG-substituents without loss of Y1-antagonistic activity, NG-(w-aminoalkanoyl)argininamides were prepared and derivatized at the amino group with various reagents, which are also available in radioactive form, e.g. the Bolton-Hunter reagent, succinimidyl propionate and p-fluorobenzoyl chloride. The resulting Y1 antagonist have Ki-values in the range of 4-15 nM. Thus, the presented strategy can be applied for the preparation of new selective NPY Y1 receptor radioligands.

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