| License: Publishing license for publications excluding print on demand (932kB) |
- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-opus-5563
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.10354
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Open Access Type: | Primary Publication |
| Date: | 19 October 2005 |
| Referee: | Daniela N. (Prof. Dr.) Männel |
| Date of exam: | 12 October 2005 |
| Institutions: | Medicine > Lehrstuhl für Immunologie Chemistry and Pharmacy > Institute of Pharmacy > Pharmaceutical/Medicinal Chemistry I (Prof. Elz) |
| Keywords: | Sepsis , Bakterielle Infektion , Lipopolysaccharide , Tumor-Nekrose-Faktor , Cytokine , , Sepsis , bacterial infection , lipopolysaccharide , Tumor-Necrosis-Factor , Cytokine |
| Dewey Decimal Classification: | 600 Technology > 610 Medical sciences Medicine |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 10354 |
Abstract (German)
Die Problematik nosokomialer Infektionen in Krankenhäusern im Allgemeinen und auf Intensivstationen im Speziellen stellt eine der großen Herausforderungen in der modernen krankenhausmedizinischen Versorgung dar. Dabei sind Infektionen mit Gram-positiven und Gram-negativen Erregern sowie Mykosen (v.a. Aspergillosen) die am häufigsten vorkommenden Komplikationen im Kontext intensivmedizinischer ...
Abstract (German)
Die Problematik nosokomialer Infektionen in Krankenhäusern im Allgemeinen und auf Intensivstationen im Speziellen stellt eine der großen Herausforderungen in der modernen krankenhausmedizinischen Versorgung dar. Dabei sind Infektionen mit Gram-positiven und Gram-negativen Erregern sowie Mykosen (v.a. Aspergillosen) die am häufigsten vorkommenden Komplikationen im Kontext intensivmedizinischer Betreuung. Die Erforschung der grundlegenden immunologischen Abläufe im Organismus, die im Zusammenhang mit schwerwiegenden Infektionen und septischen Ereignissen stehen, sind somit, neben der Entwicklung neuer antibiotisch wirksamer Substanzen und der Optimierung von Hygieneplänen, der aussichtsreichste Ansatz diese Probleme langfristig in den Griff zu bekommen. Die Aufklärung der Verläufe der Zytokinmuster sowie ihr Ineinandergreifen im Netzwerk und die Rolle der einzelnen Zytokine und deren Rezeptoren stehen dabei an vorderster Stelle. Des Weiteren müssen die genaueren Ursachen untersucht werden, die eine Suppression des Immunsystems bewirken, und deren Korrelation mit den jeweiligen Zytokinprofilen. Ebenso ist es notwendig zu untersuchen, ob es dennoch weiterhin funktionierende, protektive Mechanismen gibt, die gegebenenfalls aktiviert oder verstärkt werden können.
Die in den letzten Jahrzehnten immer effektiver gewordene intensivmedizinische Betreuung ist zunehmend in der Lage, Patienten in frühen Phasen von kritisch-septischen Zuständen behandeln zu können und dadurch die Mortalitäsrate in der Frühphase zu reduzieren. In der Folge treten jedoch immunologische Prozesse auf, die häufig durch einen immun-supprimierten Status gekennzeichnet sind, der sich in einer gesteigerten Empfindlichkeit für bakterielle Superinfektionen manifestiert. Dieser Zustand, der in seiner schwersten Ausprägung als "Immunparalyse" bezeichnet wird, gilt als besonders kritisch, da ihm die moderne Medizin wenig entgegenzusetzen hat.
Im Rahmen dieser Arbeit ist anhand des Tiermodells der subletalen CLP versucht worden, den Zustand der "Immunparalyse" genauer zu charakterisieren und mögliche molekulare Ursachen für ihr Zustandekommen zu finden. Dazu wurden im Einzelnen folgende Ergebnisse erarbeitet:
Das Modell der subletalen CLP ist auf den C57BL/6 Inzucht-Mausstamm sowie auf TNF-, TNFR1- und TNFR2-defiziente Zuchtlinien übertragbar.
Die verminderte Zytokin-Produktionsfähigkeit von Mäusen nach subletaler CLP ist unabhängig von TNF und kann nicht auf einen persistierend erhöhten IL-10 Serumspiegel zurückgeführt werden.
Eine verminderte Zytokin-Produktionsfähigkeit ist durch Gram-negative und Gram-positive bakterielle Komponenten sowie bakterielle DNA darstellbar.
Die LPS-induzierte verminderte Zytokin-Produktionsfähigkeit 48 Stunden nach subletaler CLP tritt in TNF-, TNFR1- und TNFR2-defizienten Mäusen auf und ist unabhängig von LBP-Serum-Konzentrationen.
Zwei Tage nach subletaler CLP ist das Minimum der Zytokin-Produktionsfähigkeit erreicht, was mit einer gesteigerten Empfindlichkeit für Superinfektionen korreliert.
TNF, exogenes und endogenes, ist in der Lage eine verminderte Zytokin-Produktionsfähigkeit zu induzieren, diese korreliert jedoch nicht mit einer gesteigerten Empfindlichkeit für bakterielle Superinfektionen.
In TNF- und TNFR1-defizienten Tieren ist nach subletaler CLP eine Verlängerung der Überlebenszeit bei Superinfektion mit S.typhimurium feststellbar.
Während der "Immunparalyse" existieren noch protektive Effekte, die hinsichtlich LPS-induziertem Schock und Schockinduktion durch tote oder lebende Bakterien wirksam sind.
Translation of the abstract (English)
Nosocomial infections in hospitals and especially in intensive care units (ICU) are a very important part of the challenges of modern medicine. Gram-positive and Gram-negative infections as well as infections with fungi are the most common complications in ICUs. Thus, research dealing with the basic immunological processes that occur during severe infections and septic events is, as well as ...
Translation of the abstract (English)
Nosocomial infections in hospitals and especially in intensive care units (ICU) are a very important part of the challenges of modern medicine. Gram-positive and Gram-negative infections as well as infections with fungi are the most common complications in ICUs.
Thus, research dealing with the basic immunological processes that occur during severe infections and septic events is, as well as development of new effective antibiotics and optimized hygienic conditions, the most promising way to get this problem solved in our next future.
The role of the different cytokines and their receptors, their kinetics and their interaction in the cytokine network seem to be the most important aspects in this context. Furthermore the specific reasons leading to suppression of the immune system and its correlation with the corresponding cytokine patterns are an important target. Finally it is necessary to take a close look to eventually persisting protective mechanisms that remain active despite a general immunosuppression and whether or how these could be enhanced or activated.
During the last decades treatment in intensive care units has become more and more effective in rescuing critically ill patients and thus leading to a reduced mortality rate during the early phases of sepsis. The overshooting activation of the immune system during this early phase often leads to a state of immune suppression that is characterized by enhanced sensitivity to bacterial infections. This condition in its most severe form has been determined immunoparalysis. It is a very life threatening state where medicine has only very few tools to deal with.
During my work for this thesis I tried to specify the state of immunoparalysis and the probable molecular reasons therefore. The results of this work are listed below:
The model of sub lethal CLP can be transferred to the inbred C57BL/6 mouse strain as well as to TNF-, TNFR1- und TNFR2-deficient lines on this genetic background.
Reduced cytokine production capacity upon sub lethal CLP occurs independently of TNF and is not due to a persistent elevated IL10 serum level.
Reduced cytokine production capacity is inducible via Gram-negative or Gram-positive bacterial components as well as via bacterial DNA.
LPS-induced, reduced cytokine production capacity 48 hours after sub lethal CLP occurs in TNF-, TNFR1- und TNFR2-deficient mice independently of LPS binding protein (LBP)-serum-levels.
Two days after sub lethal CLP cytokine production capacity reaches its minimum which correlates with enhanced susceptibility for super infection.
Exogenous and endogenous TNF is able to induce a reduced cytokine production capacity that however does not correlate with enhanced susceptibility for super infection.
In TNF- und TNFR1-deficient mice a prolonged survival period can be observed after sub lethal CLP and subsequent super infection with S.typhimurium.
During immunoparalysis protective effects remain existent, in aspects of LPS-induced shock and shock induction through dead or viable bacteria.
Metadata last modified: 26 Nov 2020 13:12
Owner only: item control page
Download Statistics