Molekulare und funktionelle Charakterisierung des Adipokins C1q/TNF-related protein-3 (CTRP-3)

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	18 April 2011
Referee:	Prof. Dr. Charalampos Aslanidis and Prof. Dr. Andreas Schäffler
Date of exam:	25 March 2011
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Innere Medizin I Biology, Preclinical Medicine > Institut für Biochemie, Genetik und Mikrobiologie
Interdisciplinary Subject Network:	Not selected
Keywords:	Fettgewebe, Adipokine, Metabolisches Syndrom, Entzündung adipose tissue, adipokines, metabolic syndrome, inflammation
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 570 Life sciences 600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	20307

Abstract (German)

Durch die zelluläre Variabilität im Fettgewebe tritt eine Kopplung von Metabolismus und Immunsystem auf, die es ermöglicht, einen effizienten Crosstalk zwischen beiden physiologischen Systemen stattfinden zu lassen. Adipozyten exprimieren neben metabolisch aktiven auch immunmodulierende Substanzen, sowie die entsprechenden Rezeptoren. CTRP-3 ist ein neues Adipokin, das nicht ausschließlich, ...

Abstract (German)

Durch die zelluläre Variabilität im Fettgewebe tritt eine Kopplung von Metabolismus und Immunsystem auf, die es ermöglicht, einen effizienten Crosstalk zwischen beiden physiologischen Systemen stattfinden zu lassen. Adipozyten exprimieren neben metabolisch aktiven auch immunmodulierende Substanzen, sowie die entsprechenden Rezeptoren.
CTRP-3 ist ein neues Adipokin, das nicht ausschließlich, jedoch in großem Maße von Adipozyten gebildet und sezerniert wird. Seine bisher beschriebenen Eigenschaften als Wachstumsfaktor, aber auch Regulator der hepatischen Glukose-Freisetzung lassen auf ein breites Funktionsspektrum von CTRP-3 schließen.
CTRP-3 ist abhängig vom BMI und vom Fettgewebsdepot in Monozyten und Adipozyten differenziell exprimiert. Ein hoher BMI scheint mit einer hohen Proteinexpression an CTRP-3 verbunden zu sein. Dies ließ sich an humanen Monozyten, humanen Adipozyten aus subkutanem Fett, aber auch in Peritonealflüssigkeit von Patienten mit Aszites unter Beweis stellen.
CTRP-3 besitzt anti-inflammatorische Fähigkeiten, die in dieser Arbeit sowohl an humanen Monozyten als auch an murinen und humanen Adipozyten aufgezeigt werden konnten.
Eine Verminderung der NFkB-Aktivierung, aber vor allem die Blockade der TLR4-vermittelten LPS-Wirkung stellt eines der Hauptergebnisse dieser Arbeit dar.
CTRP-3 ist ein vielversprechendes Agens, das als neues drug target im Rahmen von septischen Erkrankungen und in Krankheiten, die von chronischen Entzündungen begleitet werden, eine Bedeutung finden könnte. Ausschlaggebend für diese Hypothese sind die in dieser Arbeit erstmals durchgeführten Untersuchungen seiner immunmodulierenden Eigenschaften in vivo. Während der Induktion eines SIRS-ähnlichen Zustandes im Mausmodell lieferte CTRP-3 den Beweis für seine spezifische Effektivität bei einer sterilen, systemischen Entzündung, was sich durch Senken pro-inflammatorischer Serum-Parameter nachweisen ließ. Diese Daten sind das zweite wichtige Ergebnis dieser Arbeit.
Geplante Untersuchungen mit lebenden, gram-negativen Bakterien, die LPS als Endotoxin freisetzten, werden in Zukunft die bisherigen Hinweise auf die anti-inflammatorische in vivo Wirkung von CTRP-3 verifizieren müssen.

Translation of the abstract (English)

The cellular variability of fat tissue provides an effective coupling of metabolism and immune system that is driven by an efficient crosstalk between adipocytes and adipose tissue macrophages. Besides their metabolically active hormones and adipokines, adipocytes express several immuno-modulating mediators and their respective receptors as well as important components of the innate immune ...

Translation of the abstract (English)

The cellular variability of fat tissue provides an effective coupling of metabolism and immune system that is driven by an efficient crosstalk between adipocytes and adipose tissue macrophages. Besides their metabolically active hormones and adipokines, adipocytes express several immuno-modulating mediators and their respective receptors as well as important components of the innate immune system.
CTRP-3 is a new adipokine which is not exclusively but highly expressed in and secreted by mature adipocytes. Activity as growth factor and as a regulator of hepatic glucose release suggest a wide spectrum of functions. CTRP-3 is differentially expressed in monocytes and adipocytes dependent on BMI and fat tissue distribution. Higher levels of BMI seem to be associated with high levels of CTRP-3 expression. This association was shown in human monocytes, human adipocytes and peritoneal fluid of patients with ascites.
CTRP-3 has anti-inflammatory properties that where demonstrated in this study in human monocytes and human as well as murine adipocytes. A decreasing NFkB-activation and the blocking of TLR4-mediated LPS-effects by CTRP-3 represent the main results of this work.
CTRP-3 is a highly promising drug target in visceral adipose tissue inflammation and other inflammatory diseases. For the first time, anti-inflammatory properties of CTRP-3 were shown in vivo. The induction of a SIRS-like phenotype in wildtype mice by LPS can be attenuated by recombinant CTRP-3 administration. Future experiments with gram-negative bacteria will have to verify the in vivo effects of CTRP-3 in a sepsis model.

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