The role of Task3 potassium channels in the regulation of aldosterone secretion in the adrenal gland

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-216660
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.21666

Pentón Ribas, David

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Date of publication of this fulltext: 10 Feb 2012 08:57

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	10 February 2012
Referee:	Prof. Dr. Richard Warth and Prof. Dr. Karl Kunzelmann and Prof. Dr. Stephan Schneuwly
Date of exam:	21 July 2011
Institutions:	Biology, Preclinical Medicine > Institut für Physiologie > Prof. Dr. Richard Warth
Keywords:	Aldosterone, adrenal gland, K2P, KCNK9
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 570 Life sciences
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	21666

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About 10% of the patients suffering from arterial hypertension present abnormal production of aldosterone by the adrenal gland. Cell depolarization is a pivotal event in triggering aldosterone secretion in adrenal zona glomerulosa cells when stimulated by angiotensin II and hyperkalemia. These cells, which are strongly hyperpolarized under physiological conditions, have a unique potassium sensitivity conferred by the 2-pore domain potassium channels Task3, Task1 and Trek1. In mice, the deletion of either Task1 or both Task1 and Task3 genes lead to a phenotype which resembles human primary hyperaldosteronism. This study was aimed at investigating the particular contribution of Task3 potassium channels to the regulation of aldosterone production. The adrenal gland was identified as a primary organ of Task3 expression, where Task3-specific immunofluorescence was detected in zona glomerulosa cells. In male mice, the sex hormone testosterone promotes the expression of Task3 also in corticosterone-producing cells from zona fasciculata. The deletion of Task3 gene caused an impairment of the regulation of aldosterone secretion in vivo under high potassium diet. In ex vivo experiments using perifused adrenal gland tissue, small changes in the K+ dependence of aldosterone secretion were observed. Patch clamp analysis on adrenocortical primary cells of Task3 knockout (Task3-/-) animals showed a more depolarized membrane voltage, under resting conditions, when compared to wild type (Task3+/+) cells. The electrical properties and cytoplasmic Ca2+ responses to increasing extracellular K+ concentration were drastically changed in primary cultures from Task3-/- adrenocortical cells. The stimulation of Task3-/- adrenal primary cells with angiotensin II triggered a paradoxical hyperpolarization instead of the classical depolarization found in Task3+/+ cells. In adrenal gland slices from Task3-/- animals the physiological regulation of cytosolic Ca2+ signaling appeared to be disturbed. The aldosterone/renin ratio was significantly higher in Task3-/- animals when compared to Task3+/+ animals. This finding suggests that the disruption of Task3 leads to partial autonomy in the secretion of aldosterone by the adrenal gland. Altogether these data demonstrate that Task3 potassium channels are important for the normal regulation of aldosterone secretion in the adrenal glands. A defect in the function of these channels could have implications for human disorders linked to pathological production of aldosterone.

Translation of the abstract (German)

Etwa 10% der Patienten mit Bluthochdruck zeigen krankhafte Veränderungen der Aldosteronproduktion in der Nebenniere. Die Depolarisation ist ein entscheidender Schritt für die Induzierung der Aldosteronausschüttung in adrenalen Zellen der Zona Glomerulosa nach Stimulation mit Angiotensin II oder durch Hyperkaliämie. Diese Zellen sind unter physiologischen Bedingungen stark hyperpolarisiert und weisen eine einzigartige Kaliumempfindlichkeit auf, welche durch die 2-Poren-domänen Kaliumkanäle Task3, Task1 und Trek1 vermittelt wird. In Mäusen ruft sowohl die Gendeletion von Task1, als auch von Task1 und Task3 gemeinsam, einen Phänotyp ähnlich dem humanen primären Hyperaldosteronismus hervor. In dieser Studie wurde der spezifische Anteil von Task3 Kaliumkanälen an der Regulation der Aldosteronproduktion untersucht. Die Nebenniere wurde als das Organ mit der höchsten Expression von Task3 identifiziert. Immunfluoreszenzfärbungen detektierten Task3 spezifisch in Zellen der Zona Glomerulosa. In männlichen Mäusen fördert das Geschlechtshormon Testosteron zusätzlich die Expression von Task3 in Corticosteron produzierenden Zellen der Zona Fasciculata. Die Gendeletion von Task3 verursachte eine Störung der in vivo Regulation der Aldosteronsekretion durch eine Hochkaliumdiät. In ex vivo Experimenten an perifundiertem Nebennierengewebe wurden geringe Änderungen der Kaliumabhängigkeit der Aldosteronsekretion beobachtet. Patch-clamp Experimente zeigen unter Kontrollbedingungen bei primären adrenokortikalen Zellen aus Task3-knockout (Task3-/-) Tieren verglichen mit solchen aus Wildtyptieren (Task3+/+) ein depolarisiertes Membranpotential. Die elektrophysiologischen Eigenschaften und die zytoplasmatische Ca2+ Antwort primär kultivierter Task3-/- adrenokortikaler Zellen in Abhängigkeit ansteigender extrazellulärer Kaliumkonzentration wurden drastisch verändert. Die Stimulation primärer adrenaler Task3-/- Zellen mit Angiotensin II löste, anstatt der klassischen Depolarisation wie man sie in Task3+/+ Zellen findet, eine paradoxe Hyperpolarisation aus. In frischen Nebennierenschnitten von Task3-/- Tieren schien die physiologische Regulation des zytosolischen Ca2+ Signals gestört zu sein. Der Aldosteron/Renin-Quotient war in Task3-/- Tieren signifikant höher als in Task3+/+ Tieren. Dieser Umstand lässt auf eine teilweise Autonomie der Aldosteronsekretion durch die Nebenniere aufgrund der Task3-Deletion schließen. Insgesamt unterstreichen diese Daten, wie wichtig Task3 Kaliumkanäle für die normale Regulation der Aldosteronsekretion sind. Eine Fehlfunktion dieser Kanäle könnte entscheidend für Erkrankungen des Menschen sein, welche mit einer pathologischen Aldosteronproduktion einhergehen.

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