Modeling molecular signaling and gene expression using Dynamic Nested Effects Models

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	20 December 2011
Referee:	Prof. Dr. Rainer Spang and Prof. Dr. Wolfram Gronwald
Date of exam:	9 December 2011
Institutions:	Biology, Preclinical Medicine
Keywords:	Network reconstruction, Dynamic Nested Effects Models
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 500 Natural sciences & mathematics 500 Science > 510 Mathematics 500 Science > 570 Life sciences
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	22996

Abstract (English)

Cellular decision making in differentiation, proliferation or apoptosis is mediated by molecular signaling processes, which control the regulation and expression of genes. Vice versa, the expression of genes can trigger the activity of signaling pathways. I summarize methodology by Markowetz et al. known as the Nested Effects Models (NEMs) to reconstruct static non-transcriptional networks using ...

Abstract (English)

Cellular decision making in differentiation, proliferation or apoptosis is mediated by molecular signaling processes, which control the regulation and expression of genes. Vice versa, the expression of genes can trigger the activity of signaling pathways. I summarize methodology by Markowetz et al. known as the Nested Effects Models (NEMs) to reconstruct static non-transcriptional networks using subset relationships from perturbation data and bring out its limitation to model slow-going biological processes like cell differentiation.
I introduce and describe new statistical methodologies called Dynamic Nested Effects Models (DNEMs) and Cyclic Dynamic Nested Effects Models (CDNEMs) for analyzing the temporal interplay of cell signaling and gene expression. DNEMs and CDNEMs are Bayesian models of signal propagation in a network. They decompose observed time delays of multiple step signaling processes into single steps. Time delays are assumed to be exponentially distributed. Rate constants of signal propagation are model parameters, whose joint posterior distribution is assessed via Gibbs sampling. They hold information on the interplay of different forms of biological signal propagation: Molecular signaling in the cytoplasm acts at high rates, direct signal propagation via transcription and translation at intermediate rates, while secondary effects operate at low rates. I evaluate my methods in simulation experiments and demonstrate their practical applications to embryonic stem cell development in mice. The results from these models explain how stem cells could succeed to carry out differentiation to specialized cells of the body such as muscle cells or neurons, a process that goes in one direction. The inferred molecular communication underlying such a process proposes how organisms protect themselves against the reversal of cell differentiation and thereby against cancer.

Translation of the abstract (German)

Die zelluläre Entscheidungsfindung in der Differenzierung, der Zellproliferation oder der Apoptose wird durch molekulare Signalprozesse, die die Genregulation und -expression steuern, vermittelt. Andersherum kann die Genexpression die Aktivität der Signalverläufe auslösen. Ich fasse die Methodik von Markowetz et al., bekannt als Nested Effects Models (NEMs), zusammen um statische ...

Translation of the abstract (German)

Die zelluläre Entscheidungsfindung in der Differenzierung, der Zellproliferation oder der Apoptose wird durch molekulare Signalprozesse, die die Genregulation und -expression steuern, vermittelt. Andersherum kann die Genexpression die Aktivität der Signalverläufe auslösen. Ich fasse die Methodik von Markowetz et al., bekannt als Nested Effects Models (NEMs), zusammen um statische nicht-transkriptionelle Netzwerke anhand von Teilmengenbeziehungen aus Perturbationsdaten zu rekonstruieren. Dabei zeige ich die Anwendungsgrenzen dieser Methodik zur Modellierung langsamlaufender biologischer Prozesse wie z.B. Zelldifferenzierung.
In dieser Arbeit führe ich neue statistische Methoden namens "Dynamic Nested Effects Models'' (DNEMs) und "Cyclic Dynamic Nested Effects Models'' (CDNEMs) mitsamt deren Beschreibung für die Analyse des zeitlichen Zusammenspiels von zellulärer Signalübertragung und Genexpression ein. DNEMs und CDNEMs sind Bayessche Modelle der Signalweiterleitung in einem Netzwerk. Sie zerlegen beobachtete Zeitverzögerungen der Signalprozesse von mehreren Schritten in einzelne Schritte. Zeitverzögerungen werden als exponential verteilt angenommen. Geschwindigkeitskonstanten der Signalweiterleitung sind Modellparameter, deren gemeinsame posteriori-Verteilung über Gibbs-Sampling beurteilt wird. Sie enthalten Informationen über das Zusammenspiel der verschiedenen Arten von biologischer Signalweiterleitung: Molekulare Signalweiterleitung ins Zytoplasma findet mit hoher, direkte Signalweiterleitung über Transkription und Translation mit mittlerer und sekundaere Effekte mit niedriger Geschwindigkeit statt.
Ich beurteile meine Methoden mit numerischen Simulationsexperimenten und zeige ihre praktische Anwendbarkeit anhand von Daten aus murinen embryonischen Stammzellen. Die Ergebnisse aus diesen Modellen erläutern wie es Stammzellen gelingt zu spezialisierten Zellen des Körpers wie Muskelzellen oder Nervenzellen zu differenzieren. Der Prozess im wesentlichen in eine Richtung. Die hieraus abgeleiteten molekularen Kommunikationsmechanismen eines solchen Prozesses stellen dar, wie sich ein Organismus vor der Umkehrung der Zelldifferenzierung und damit vor Krebs schützen kann.

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