Einfluss von Pantoprazol auf die Bioverfügbarkeit von Mycophenolsäure aus CellCept® bzw. myfortic®: Pharmakokinetische Untersuchungen in vitro und an Probanden

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	11 January 2012
Referee:	Prof. Dr. Michael Bucher and Prof. Dr. Frieder Kees
Date of exam:	23 December 2011
Additional Information (public):	Aus dieser und ergänzenden Arbeiten gingen folgende Publikationen hervor: Rupprecht K., Schmidt, C., Raspe, A., Schweda, F., Shipkova, M., Fischer, et al. (2009) Bioavailability of mycophenolate mofetil and enteric-coated mycophenolate sodium is differentially affected by pantoprazole in healthy volunteers. Journal of Clinical Pharmacology, 49(10), 1196-201 Rupprecht, K., Kees F., Bucher M., Kreuzeder J., Faerber L. (2010) [Sa649] The impact of pH on the solubility of mycophenolate mofetil compared to enteric-coated mycophenolate sodium. NDT Plus, 3 (Suppl 3), iii261 Kees F., Rupprecht K., Moritz S., Steinke T., Bucher M., Faerber L. (2010) [SA-FC447] The influence of co-administered omeprazole on the bioavailability of mycophenolate mofetil (MMF) in healthy volunteers. Journal of the American Society of Nephrology, 21, Supplement, 102A M. G. Kees, T. Steinke, S. Moritz, K. Rupprecht, E. M. Paulus, F. Kees, et al. (2011) Omeprazole impairs the absorption of mycophenolate mofetil but not of enteric-coated mycophenolate sodium in healthy volunteers. Journal of Clinical Pharmacology, epub ahead of print (2011 Sep 8)
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Anästhesiologie Chemistry and Pharmacy > Institute of Pharmacy > Pharmacology and Toxicology (Prof. Schlossmann, formerly Prof. Seifert)
Interdisciplinary Subject Network:	Not selected
Keywords:	Mycophenolic Acid, Mycophenolate Mofetil, enteric coated Mycophenolate Sodium, Cellcept®, myfortic®, Pantoprazole, PPI, bioavailability, drug-drug interaction, therapeutic drug monitoring, pharmacokinetics, High Performance Liquid Chromatography
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	23037

Abstract (German)

In zwei cross-over Studien an gesunden Probanden wurde die Bioverfügbarkeit von Mycophenolsäure und seines Hauptmetaboliten Mycophenolsäure-Glucuronid nach oraler Applikation von Mycophenolat-Mofetil (CellCept®) bzw. Mycophenolat-Natrium (myfortic®) unter gleich- zeitiger Therapie mit einem Protonenpumpenhemmer (Pantozol®) im Vergleich zur jeweils alleinigen Einnahme bestimmt. Nach Einnahme ...

Abstract (German)

In zwei cross-over Studien an gesunden Probanden wurde die Bioverfügbarkeit von Mycophenolsäure und seines Hauptmetaboliten Mycophenolsäure-Glucuronid nach oraler Applikation von Mycophenolat-Mofetil (CellCept®) bzw. Mycophenolat-Natrium (myfortic®) unter gleich- zeitiger Therapie mit einem Protonenpumpenhemmer (Pantozol®) im Vergleich zur jeweils alleinigen Einnahme bestimmt.

Nach Einnahme von CellCept® wurden die maximalen Plasmakonzentrationen von Mycophenolsäure unter dem Einfluss von Pantoprazol halbiert, und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve war im Zeitraum von 0-12 Stunden - dem Dosierungsintervall unter der Therapie - um 30% erniedrigt.

Die pharmakokinetischen Parameter von Mycophenolsäure-Glucuronid wurden gleichsinnig beeinflusst, was eine Interaktion von Pantoprazol mit der Metabolisierung von Mycophenolsäure - wie für Glucocorticoide beschrieben - unwahrscheinlich macht.

Im Gegensatz zu CellCept® wurde die Bioverfügbarkeit von myfortic® durch Pantoprazol nicht beeinflusst.

In vitro Freisetzungsversuche demonstrierten die hohe Stabilität des magensaftresistent formulierten myfortic® Tabletten im pH-Bereich von 1-5 und die geringe Wasserlöslichkeit von Mycophenolat-Mofetil ab pH 5.

Am störungsfreien Experiment mit gesunden Probanden wurden die in der Summe negativen Ergebnisse zur Aussagekraft des Talspiegels als geeigneter Surrogat-Parameter für die Bioverfügbarkeit von Mycophenolsäure bestätigt.

Translation of the abstract (English)

In two cross-over studies on healthy volunteers we investigated the bioavailability of Mycophenolic Acid and its main metabolite Mycophenolic Acid Glucuronide after oral administration of Mycophenolate Mofetil (Cellcept®) or enteric coated Mycophenolate Sodium (myfortic®) with and without co-medication of Pantozol®. After the intake of CellCept® the C(max) of Mycophenolic Acid was divided in ...

Translation of the abstract (English)

In two cross-over studies on healthy volunteers we investigated the bioavailability of Mycophenolic Acid and its main metabolite Mycophenolic Acid Glucuronide after oral administration of Mycophenolate Mofetil (Cellcept®) or enteric coated Mycophenolate Sodium (myfortic®) with and without co-medication of Pantozol®.

After the intake of CellCept® the C(max) of Mycophenolic Acid was divided in half under the influence of Pantoprazole and the AUC (12h) was decreased by 30%.

Contrary to CellCept®, the bioavailability of myfortic® was not affected by Pantoprazole.

In vitro investigations demonstrated the high stability of enteric coated Mycophenolate Sodium (myfortic®) tablets within a pH-range from 1-5 and the poor water solubility of Mycophenolate Mofetil (CellCept®) at a pH of 5 and higher.

In the course of the undisturbed study on healthy volunteers we were also able to show that trough levels of Mycophenolic Acid are not eligible as a surrogate parameter for its bioavailability.

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