Das Nagel-Patella Syndrom (NPS) zeigt eine Inzidenz von etwa 1:50.000 und ist durch Nagel-, Knie-, Ellbogen- und Hüftfehlbildungen sowie durch eine Nieren- und Augenbeteiligung gekennzeichnet (Sweeney E et al., 2003). Prognostisch entscheidend für die Patienten ist jedoch das Ausmaß der Nierenbeteiligung. Als für die Erkrankung verantwortliches Gen wurde LMX1B, das auf Chromosom 9q34 lokalisiert ...
Zusammenfassung (Deutsch)
Das Nagel-Patella Syndrom (NPS) zeigt eine Inzidenz von etwa 1:50.000 und ist durch Nagel-, Knie-, Ellbogen- und Hüftfehlbildungen sowie durch eine Nieren- und Augenbeteiligung gekennzeichnet (Sweeney E et al., 2003). Prognostisch entscheidend für die Patienten ist jedoch das Ausmaß der Nierenbeteiligung. Als für die Erkrankung verantwortliches Gen wurde LMX1B, das auf Chromosom 9q34 lokalisiert ist, identifiziert (McIntosh I et al., 1997). Seitdem wurden verschiedene Tiermodelle zur Verbesserung des Verständnisse der Pathogenese des NPS entwickelt. Ziel dieser Arbeit war es, diese verschiedenen Mausmodelle noch besser zu charakterisieren. Zum einen wären da die konventionellen Lmx1b Knock-out Mäuse, bei denen die homozygoten Tiere zwar eine Symptomatik ähnlich dem NPS zeigen (Chen H et al., 1998), die heterozygoten Tiere aber keinen auffälligen Phänotyp aufweisen (Rohr C et al., 2002). Hier konnte im Rahmen der Arbeit eine größere Neigung zur Entwicklung einer Proteinurie bei Lmx1b+/- Tieren im Gegensatz zu Lmx1b+/+ Tieren nach Injektion von Anti-GBM-Serum festgestellt werden, so dass die heterozygoten Tiere möglicherweise doch einen Phänotyp in Form einer höheren Anfälligkeit gegenüber nierenschädigenden Einflüssen zeigen. Andere Ansätze der Nierenschädigung verliefen dagegen enttäuschend und konnten kein unterschiedliches Verhalten der verschiedenen Genotypen aufdecken. Weiterhin charakterisiert werden sollten Mäuse mit konstitutiver podozytenspezifischer Inaktivierung von Lmx1b. Im Gegensatz zu den konventionellen Lmx1b Knock-out Mäusen zeigten sie keine auffällige Reaktion auf die Injektion von Anti-GBM-Serum, woraus man auf eine systemische Wirkung von Lmx1b als Ursache für die erhöhte Empfindlichkeit der konventionellen Knock-out Tiere schließen könnte. Ein anderer Ansatz zum besseren Verständnis der Funktion von Lmx1b war die Analyse von mRNA aus Glomeruli von Mäusen mit induzierbarer, podozytenspezifischer Inaktivierung von Lmx1b. Sie ergab Hinweise auf eine wichtige Rolle von Lmx1b in der Regulation von Genen, deren Produkte von Bedeutung für das Immunsystem und für die Zelladhäsion, -motilität und –kommunikation sind. Zuletzt wurde noch mittels Überlebenskurven für Mäuse verschiedener Genotypen der Linie Rb-lox3 (926) x Lmx1b2loxP x P2.5-Cre eine mögliche Wechselwirkung von pRb und Lmx1b untersucht. Durch das im Vergleich mit den anderen relevanten Gruppen deutlich schlechtere Überleben von Rb+/lox Lmx1b+/lox Cre+ Tieren muss tatsächlich eine Interaktion der beiden Proteine vermutet werden, deren Ausmaß und funktionelle Bedeutung jedoch noch zu ergründen bleibt.
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
The nail-patella syndrome has an incidence of about 1:50.000 and is characterized by deformities of the nails, knees, elbows as well as by an affection of the kidney and the eyes (Sweeney E et al., 2003). Yet decisive for the prognosis of patients is the degree of affection of the kidney. LMX1B, localized on chromosome 9q34, was identified as the gene being responsible for the disease (McIntosh I ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
The nail-patella syndrome has an incidence of about 1:50.000 and is characterized by deformities of the nails, knees, elbows as well as by an affection of the kidney and the eyes (Sweeney E et al., 2003). Yet decisive for the prognosis of patients is the degree of affection of the kidney. LMX1B, localized on chromosome 9q34, was identified as the gene being responsible for the disease (McIntosh I et al., 1997). Since then, several animal models have been developed to improve the understanding of the pathogenesis of NPS. The aim of this study was to further characterize these diverse mouse models. First, the conventional Lmx1b knock-out mice should be mentioned, as homozygous animals resemble the human NPS (Chen H et al., 1998) while animals with an heterozygous genotype do not show an noticeable phenotype (Rohr C et al., 2002). In this study, we could show a higher susceptibility for developing proteinuria in Lmx1b+/- mice than in Lmx1b+/+ mice after injection of anti-GBM serum. So perhaps there is an phenotype in heterozygous animals in form of a higher susceptibility to nephrotoxic influences. Other experiments with different nephrotoxic effects were however disappointing and could reveal no difference between the two genotypes. Another aim of this study was to further characterize mice with an podocyte-specific inactivation of Lmx1b. In contrast to conventional Lmx1b knock-out mice, they showed no noticeable reaction to the injection of anti-GBM serum, so you might think that a systemic influence of Lmx1b is responsible for the observed effect in conventional Lmx1b knock-out mice. Another essay to improve understanding of the function of Lmx1b was the analysis of messenger- RNA isolated from glomerula of mice with an inducible podocyte-specific inactivation of Lmx1b. There we found hints for a role of Lmx1b in the regulation of genes with impact on the immune system, on cell adhesion, motility and communication. Last, we examined survival of different genotypes of the line Rb-lox3 (926) x Lmx1b2loxP x P2.5-Cre to find out if there might be an interaction between pRb and Lmx1b. Finding a remarkably lower chance of survival in Rb+/lox Lmx1b+/lox Cre+ mice compared to the other relevant groups, we presume that there is actually an interaction between the two proteins that is worth being further studied.
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