Prävalenz von DYT1-Varianten bei Patienten mit rezidivierender Major Depression

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-257644
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.25764

Heining, Franziska

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Date of publication of this fulltext: 13 Sep 2012 06:41

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	13 September 2012
Referee:	Prof. Dr. Göran Hajak and Prof. Dr. Ulrich Bogdahn
Date of exam:	20 July 2012
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Psychiatrie und Psychotherapie
Keywords:	DYT1, torsions dystonia, recurrent major depression
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	25764

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Abstract (German)

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Die DYT1-Dystonie stellt eine seltene, autosomal dominante Erkrankung dar, die durch eine Mutation im DYT1-Gen hervorgerufen wird. Vor dem Hintergrund einer scheinbaren Häufung von rezidivierender Major Depression bei Trägern dieser Mutation wurde in der vorliegenden Studie erstmals die Prävalenz von DYT1-Genvarianten bei Major Depression geprüft. Zu diesem Zweck erfolgte zunächst eine systematische Sequenzierung des kritischen DYT1-Genabschnitts bei 414 Patienten mit der Diagnose einer rezidivierenden Major Depression. Dabei wurden sechs neue Varianten beschrieben, darunter zwei seltene kodierende Substitutionen (Leu262Leu und Glu310Glu) in einem evolutionär stark konservierten Teilabschnitt von Exon 5. Bestätigt wurde auch das Vorkommen von fünf bereits bekannten Polymorphismen. Dagegen wurden weder die DYT1-Mutation noch sieben weitere, vorbeschriebene allelische Varianten beobachtet. Zwar sprechen in silico-Analysen der neu identifizierten Varianten insbesondere im Fall der Glu310Glu-Variante für eine mögliche Funktionalität, da diese der krankheitsassoziierten GAG-Deletion eng benachbart ist. Die Durchsicht von Krankengeschichten ergab jedoch weder bei der Trägerin der Leu262Leu-Variante noch bei der Trägerin der Glu310Glu-Variante Anhaltspunkte für das Vorliegen dystonieähnlicher Beschwerden.
In einem zweiten Schritt wurden Referenzwerte aus der Literatur bzw. aus Gendatenbanken herangezogen um die mögliche Assoziation einzelner Allele mit Major Depression zu untersuchen. Nach Gegenüberstellung der Prävalenzen von 11 allelischen Varianten aus der eigenen Stichprobe und der entsprechenden Prävalenzraten bei gesunden Kontrollpersonen und einer Korrektur für multiple Vergleiche ließen sich keine signifikanten Abweichungen vom Erwartungswert bei Major Depression festhalten. Die Ergebnisse von Poweranalysen unterstützen die Aussage einer negativen Assoziation häufiger DYT1-Varianten mit der Gemütserkrankung, in Bezug auf sehr seltene DYT1-Mutationen war die Aussagekraft erwartungsgemäß gering.
In der Zusammenschau erweitern die hier vorgestellten Ergebnisse das Spektrum bekannter Varianten im DYT1-Gen, liefern aber im Gegensatz zu einer früheren Studie keinerlei Hinweise auf eine Assoziation mit rezidivierender Major Depression. Aufgrund der extremen Seltenheit von DYT1-Mutationsträgern lässt sich ein modulierender Einfluss der GAG-Deletion auf das Erkrankungsrisiko nicht ohne erheblichen Aufwand grundsätzlich ausschließen. Dennoch spricht eine Reihe zusätzlicher Indizien gegen eine gemeinsame Ätiopathogenese von Dyt1-Dystonie und Major Depression. Hierzu zählen einerseits die stark unterschiedlichen Erbgänge beider Erkrankungen und andererseits die inzwischen gesammelten klinischen Erfahrungen. Weder antidepressive Medikation noch andere antidepressive Interventionen (Elektrokrampftherapie) vermochten bislang Dystoniesymptome nachhaltig zu lindern und führten in vielen Fällen sogar zu einer Beschwerdezunahme. In der Praxis ist damit auch weiterhin keine Rationale für eine prophylaktische Gabe von Antidepressiva bei Patienten mit familiär gehäufter Dystonie abzuleiten.

Translation of the abstract (English)

DYT1 dystonia is a rare autosomal dominant affection which is caused by a mutation in the DYT1 gene. In regard to an apparent cumulation of recurrent major depression in carriers of this mutation the prevalence of DTY1 gene variants in major depression was was verified for the first time in the present study. For this purpose, as first step, the critical DYT1 gene was systematically sequenced in 414 patients that were diagnosed with recurrent major depression. In this way, six new gene variants were described, among those two rare coding substitutions (Leu262Leu and Glu310Glu) in an evolutionary highly conserved segment of exon 5. In addition, the appearance of five already known polymorphisms was condirmed. However, neither the DYT1 mutation nor seven other already described allelic variants were found. Indeed in silico analysis of the newly identified variants argue for a possible functionality, especially in the case of the Glu310Glu, because it is located in close proximity to the affection associated GAG deletion. However, the review of patient histories did not give evidence for the existence of dystonia-like symptoms neither in the carrier of the Leu262Leu variant nor in the carrier of the Glu310Glu variant.
As second step reference values out of literature and genetics databases were used to examine the possible association of individual alleles with major depression. After comparison of the prevalences of 11 allelic variants from the present study and the correspondent prevalence rates of healthy control persons and a correction for multiple testing no significant aberration to the expected value in the case of major depression was found. The results of power analyses support the conclusion of a negative association of frequent DYT1 variants with the mood disorder, in the case of very rare DYT1 mutations the significance was as expected low.
As synopsis the present results expand the spectrum of known variants in the DYT1 gene, but in contrast to a previous study, the data did not provide any clue for an association with recurrent major depression. Based on the extreme rareness of DYT1 mutation carriers a modulating influence of the GAG deletion on the disease risk cannot be generally excluded without extensive effort. However a range of additional indices argue against a common etiopathogenesis of DYT1 dystonia and major depression. Among those are on the one hand the strongly different inheritances of the two diseases and on the other hand the meanwhile assembled clinical experiences. Neither antidepressant drugs nor other antidepressant interventions (electroconvulsive shock treatment) are able to ease dystonic symptoms to date and even increased patient discomforts in many cases. De facto there is still no rationale for a prophylactic administration of antidepressant drugs for patients with familiar cumulative dystonia.

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