Prognose des primären und metastasierenden malignen Melanoms - eine 10-Jahres-Analyse - University of Regensburg Publication Server

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-289921
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.28992

Fischer, Martha

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Date of publication of this fulltext: 11 Nov 2013 13:46

Details

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	11 November 2013
Referee:	Prof. Dr. Rolf-Markus Szeimies
Date of exam:	2 August 2013
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Dermatologie und Venerologie
Keywords:	Inzidenz, Melanom, Prognose
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	28992

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Abstract (German)

Abstract (German)

In einem Zeitraum von 10 Jahren (01.01.1992-31.12.2001) wurden 1779 Patienten in der Klinik und Poliklinik für Dermatologie der Universität Regensburg mit einem malignen Melanom stationär und ambulant intensiv betreut und in die Tumornachsorge eingeschlossen.
Nach einem Überblick über die Einteilung, Häufigkeit, Ätiologie und Klinik der in der Literatur beschriebenen Arbeiten über das maligne Melanom beschäftigt sich die vorliegende Arbeit mit dem Problem der Art und Häufigkeit des malignen Melanoms in Abhängigkeit von den verschiedenen dispositionellen und kausalen Faktoren an Hand der statistische Auswertung der Erkrankungsfälle. Von den insgesamt 1779 intensiv betreuten Patienten waren 1660 vollständig auswertbar. Nach Geschlechtern verteilt waren im Zeitraum von Jan. 1992 bis einschließlich Dez. 2001 im Tumorzentrum Regensburg gemeldeten Patienten 761 (46 %) männlich und 899 (54 %) weiblich.
Das mediane Alter war in Regensburg zur Zeitpunkt der Diagnosestellung 54 Jahre.
Den größten Anteil machte bei uns das superfiziell spreitende maligne Melanom (SSM) von den insgesamt 1660 Patienten, das zweithäufigste das noduläre maligne Melanom (NMM), gefolgt von dem Lentigo-maligne-Melanom (LMM) und dem akrolentiginösen Melanom (ALM). Diese Angaben stimmen auch mit denen anderer Autoren überein.
Die Tumorlokalisationen alle klinisch-histologischen Subtypen (m/w) waren überwiegend an den Extremitäten zu finden. Weitere Lokalisationen waren am Rumpf und an den Kopf-Hals-Bereich in größerer Zahl. Die Erkrankungsfälle weiter aufgeteilt auf die obere (Arm/Hand) und auf die untere Extremitäten (Bein/Fuß) ergaben bei uns, dass an den unteren Extremitäten etwa zweimal so viele Melanome vorkamen als an den oberen. Weitere Aufteilungen der Lokalisationen an die Hand und Fuß ergaben, dass am Fuß 8-mal mehr Melanome zu finden waren als an die Hand. Bei der Geschlechter-aufteilung war bemerkenswert, dass an den unteren (Bein/Fuß) und oberen (Arm/Hand) Extremitäten zweimal häufiger Melanome bei den Frauen zu finden waren als bei den Männern. Weitere Analysen ergaben bei uns, dass bei den Männern mehr Melanome an der Hand und bei den Frauen mehr Melanome am Fuß zu finden waren. Am Rumpf waren mehr Melanome bei den Männern vorhanden, etwa doppelt so viel, wie bei den Frauen. Bei den Männern überwogen die Lokalisationen am Rumpf, bei den Frauen an den unteren Extremitäten.
Die Lokalisationen der verschiedenen klinisch- histologischen Subtypen ergaben bei uns in Regensburg, dass im Kopf- Hals- Bereich in erster Linie das superfiziell spreitende Melanom (SSM) zu finden war. Andere Studien haben das Lentigo-maligna-Melanom (LMM) an erster Stelle angegeben (115). An zweiter Stelle stand bei uns das Lentigo-maligna-Melanom (LMM) an der dritten Stelle das noduläre maligne Melanom (NMM). Am Rumpf war ebenso an erster Stelle das superfiziell spreitende maligne Melanom (SSM), gefolgt von dem nodulären malignen Melanom (NMM). Das superfiziell spreitende Melanom (SSM) war am Rumpf dreimal häufiger vorhanden als das noduläre maligne Melanom (NMM).
Weiter ist auffällig, dass das Lentigo-maligna-Melanom (LMM) überwiegend im Kopf/Hals- Bereich (8-mal häufiger als am Rumpf) auftritt. Das noduläre maligne Melanom (NMM) kommt hauptsächlich am Rumpf (2-mal häufiger als im Kopf/Hals-Bereich) vor. Das superfiziell spreitende Melanom (SSM) ist zwar am Kopf/Hals und Rumpf statistisch an erster Stelle, aber am Rumpf tritt es 4-mal häufiger als im Kopf/Hals-Bereich auf.
An der dritten Stelle vorkommendes akrolentiginöses malignes Melanom (ALM) an den Extremitäten war auffällig, dass es bei uns in Regensburg zweimal häufiger an den unteren Extremitäten auftrat als an den oberen. Anders verhielt es sich bei der weiteren Aufteilung der Lokalisationen der Melanome an der Hand und Fuß, wobei an der ersten Stelle das ALM und an der zweiten das SSM befand. Am Fuß war das ALM etwa sechsmal häufiger als an der Hand vorhanden.
Auf die Geschlechter aufgeteilt war bei uns das ALM bei den Männern überwiegend am Fuß zu finden. Es gibt noch kaum Literaturangaben, bei dem das ALM nach Geschlechtern ausgewertet worden wäre. Das NMM und das LMM kamen in dieser Studie in Regensburg an der Hand nicht vor. Bei der Erstdiagnose wurde bei der Mehrzahl der Patienten in Regensburg Stadium I a (15 %) diagnostiziert. Mit Stadium IV wurden nur 4 % der Patienten diagnostiziert. Es wurde auch in dieser Auswertung in Regensburg bestätigt, dass die Tumordicke eine entscheidende Rolle bei der Erstdiagnose spielt. Je größer der Tumordicke gewesen ist, desto größerer Sicherheitsabstand war bei der Exzision notwendig. Mit größerer Tumordicke stieg auch die Metastasierungsrisiko und die Mortalitätsrate.
Die 10 Jahres Überlebensrate betrug in einem früherem Stadium (Tumordicke <0,76mm) 97 % und sank in dieser Studie ab einer Tumordicke zwischen 1,5-4.0 mm auf 76 %.
Die Mortalitätsrate stieg auch bei unserer Analyse ab einer Tumordicke von < 0,76 mm (3 %) bei der Erstdiagnose rapide an. Von einer Tumordicke von 1,51-4,0 mm stieg es auf (24 %) und von einer Tumordicke > 4,0 mm auf (22 %).
Bei 440 Patienten traten in Regensburg Metastasen auf, die überwiegend in den Lymphknoten insgesamt bei 256 Fällen gefunden wurden.
Bei 245 Patienten waren Metastasen bei uns in den regionären Lymphknoten vorhanden. Hautmetastasen wurden bei 113 und Knochenmetastasen bei 45 Patienten registriert.
Weitere Metastasen gab es auch in den inneren Organen in dieser Studie bei 179 Melanompatienten, die überwiegend in die Lunge, Leber, Hirn und Niere vorkamen.
Erstmalig wurde in Regensburg in dieser Studie festgestellt, dass die verschiedenen Melanomsubtypen ein bestimmtes Metastasierungsmuster in die inneren Organe aufweisen, was in der Literatur noch nicht erwähnt wurde.
Die Reihenfolge der prozentualen Anteile war in dieser Studie in Regensburg wie folgt.
An der ersten Stelle waren Metastasen von dem NMM 12,5 % in der Lunge vorhanden. Weitere Metastasen gab es auch von diesem Subtyp in der Leber 7,7 % gefolgt von Hirn, Knochen und Niere.
An der 2. Stelle waren Metastasen von dem malignen Melanom mit unbekanntem Primärtumor vorhanden, das in erster Linie in der Lunge 9,4 % und Leber 6,8 % Metastasen setzte. Weitere Metastasen waren auch im Gehirn, Knochen und in der Niere vorhanden.
An der 3. Stelle war das SSM, das in erster Linie ebenso in die Lunge 6,6 % und Leber 6,3 %, gefolgt von Gehirn, Knochen und Niere metastasierte.
An der 4. Stelle waren Metastasen vom ALM vorhanden, die überwiegend in die Leber 3,7 % und in die Lunge 3,1 % vorkamen. Weitere Metastasen gab es auch im Knochen, Gehirn und in geringem Anteil auch in der Niere.
An der 5. Stelle war das amelanotische Melanom, der überwiegend in die Lunge 1,7 %, gefolgt mit gleichem prozentualem Anteil von 1,1 % in der Leber und Gehirn. Im Knochen waren kaum und in der Niere keine Metastasen vorhanden.
An der 6. Stelle kam das LMM, das am wenigsten metastasierte. Metastasen gaben in erster Linie in der Leber 0,9 % und im Gehirn 0,6 %, gefolgt von der Lunge 0,3 %. Es gaben keine Metastasen des LMM in der Niere und im Knochen.

Auf die verschiedenen Organen bezogen waren bei uns überwiegend in der Lunge Metastasen vorhanden. Ausgewertet auf die verschiedenen klinisch-histologischen Subtypen ergab, dass das NMM fast zweimal häufiger in der Lunge vorkam als in der Leber. Weitere Metastasen gab es von dem malignen Melanom mit unbekanntem Primärtumor, von dem SSM und von dem ALM. Das amelanotische Melanom und das LMM metastasiert weniger in dieses Organ.
Überwiegend in der Leber kamen auch vom NMM Metastasen vor. Der zweithäufigste histologische Subtyp war das maligne Melanom mit unbekanntem Primärtumor, gefolgt von dem SSM und von dem ALM. Das amelanotische Melanom und das LMM metastasiert ebenso weniger in dieses Organ.
Die Reihenfolgen des Befalls waren im Gehirn ähnlich wie in der Leber. Hier war auch überwiegend das NMM, gefolgt von dem malignen Melanom mit unbekanntem Primärtumor, von dem SSM und von dem ALM. Das amelanotische Melanom und das LMM setzten auch kaum Metastasen in das Gehirn in dieser Studie.
In der Niere war eine andere prozentuale Verteilung als oben vorhanden. In die Niere metastasierten bei uns überwiegend das SSM und das NMM. Gefolgt von dem malignen Melanom mit unbekanntem Primärtumor und von dem ALM. Es waren keine Metastasen von dem amelanotischen Melanom und von dem LMM in der Niere vorhanden.
In die Knochen metastasierte bei uns vorwiegend das maligne Melanom mit unbekanntem Primärtumor, gefolgt von dem NMM und von dem SSM. Weitere Metastasen gaben auch von dem ALM und in geringem Teil von dem amelanotischen Melanom. Das LMM setzte keine Metastasen in die Knochen.
Zusammenfassend waren die Ergebnisse, dass das NMM den aggressivsten Melanomsubtyp darstellt, weil es nach einer Metastasierung in die regionäre und ferne Lymphknoten überwiegend in die inneren Organe und überwiegend in die Lunge metastasiert. In die Lunge metastasiert es zweimal häufiger als das SSM und viermal häufiger als das ALM.
Das akrolentiginöse Melanom (ALM) ist der zweitaggressivste Tumorart, weil es wie oben nach einer Metastasierung in den regionäre und ferne Lymphknoten überwiegend in den inneren Organen und überwiegend in der Leber metastasiert.
Wie schon erwähnt metastasierte bei uns überwiegend das NMM in die Lunge, Leber und Gehirn. In der Niere waren dagegen überwiegend von dem SSM und im Knochen vom malignen Melanom mit unbekanntem Primärtumor Metastasen vorhanden.
Vom LMM waren in Regensburg am wenigsten Metastasen in den inneren Organen vorhanden. In einem geringen Anteil metastasierte das LMM in dieser Studie in Leber, Lunge und Gehirn.
Weiterhin wurden in dieser Studie die prozentualen Anteile der verschiedenen Melanomsubtypen verstorbener Patienten ausgewertet, die in erster Linie für deren Tod verantwortlich gewesen waren. Diese Art der Auswertung findet man auch nicht in der Literatur.
In der Mehrzahl der an malignem Melanom verstorbenen Patienten, insgesamt 199, war das ALM 23 % als Ursache diagnostiziert worden. Gefolgt von dem amelanotischen Melanom 20 %, von dem malignen Melanom mit unbekannter Primärtumor 19 % und von dem NMM 18 %. Das LMM war in 13 % der Fälle und zum Schluss der SSM mit nur in 7% als Ursache für den Tod der Patienten verantwortlich. Von den 199 verstorbenen Patienten waren 122 männlich und 87 weiblich. Die Sterberate betrug bei uns im Durchschnitt 12 %.
Die 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit betrug in Regensburg 78,4%, die
10-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit 80,9 %. Dieses Ergebnis lässt auf eine ver-besserte Nachsorge bei dem malignen Melanom schließen.

7. Stellungnahme
Bedenkt man die eingeschränkten Therapiemöglichkeiten des Melanoms im metas-tasierten Stadium der Erkrankung, so bleibt die Früherkennung das wichtigste Werkzeug zur Verringerung der Mortalität. Die wichtigste Aufgabe der Mela-nomnachsorge ist die Feststellung der Tumorfreiheit und die Früherkennung einer Tumorprogression.
Das Beachten des Metastasierungsverhaltens bei den verschiedenen histologischen Subtypen auch in die inneren Organe könnte zukünftig im Hinblick auf die zu erwartende Lokalisation der Metastasen die Prognoseabschätzung und die zu erwartende Entwicklung im Verlauf der Erkrankung bei einem Patienten erleichtern. In den Nachuntersuchungen bei den verschiedenen histologischen Subtypen könnte man gezielter nach den Metastasen in den inneren Organen suchen.
Nicht zuletzt stehen heute auch bessere Möglichkeiten der Chemo- und Immuntherapie bzw. Vaccination als adjuvante Therapie zur Verfügung, bei denen, obwohl noch im Stadium der klinischen Erprobung, hoffnungsvolle Ansätze publiziert wurden (119).

Translation of the abstract (English)

Over the 10-year period between 01.01.1992 and 31.12.2002, a total of 1779 patients with malignant melanoma received intensive inpatient and outpatient treatment at the University Hospital Regensburg's Dermatology Department.
Following an initial overview of published data on classification, frequency of occurrence, aetiology, and clinical features of malignant melanoma, this report will go on to discuss the results of our statistical analysis of this set of patient data. This discussion will deal with the impact of different predisposing and causal factors on the frequency and type of malignant melanoma. Complete sets of data were available on 1660 of the 1779 patients who had received intensive treatment. Of the total number of patients registered with the Tumorcenter Regensburg between January 1992 and the end of December 2001, 761 (46%) were men and 899 (54%) women.
Median age at the time of diagnosis was 54 years.
Superficial spreading malignant melanoma (SSM) was the most common type of melanoma seen among the 1660 patients included in analysis. Nodular melanoma (NM) was the second most common type; followed by lentigo maligna melanoma (LMM) and acral lentiginous melanoma (ALM). These findings correspond to other published data.
The majority of all clinical/histological sub-tyes (m/w) were found on the extremeties. Other frequently affected areas were the trunk and the head and neck region. Analysis by location on either the upper (arm/hand) or lower (leg/foot) extremities showed that the lower extremities were twice as likely to be affected. Further sub-division by the location of melanoma on either the hand or the foot showed that melanoma of the foot was 8 times more common than melanoma of the hands. Analysis by gender revealed that women were twice as likely as men to present with melanoma of the upper (leg/foot) and the lower (arm/hand) extremities. Further analysis of our data revealed that men were more likely to present with melanoma of the hand, while women were more likely to present with melanoma of the foot. In contrast, men were approximately twice as likely as women to present with melanoma of the trunk. While the majority of men presented with melanoma of the trunk, the majority of women presented with melanoma of the extremities.
When analysed with regard to the locations of the different clinical and histological sub-types, the Regensburg data revealed superficial spreading melanoma (SSM) as the most common type of melanoma affecting the head and neck. Although other studies have reported lentigo maligna melanoma (LLM) as the most common type of melanoma affecting the head and neck (115), our data suggested that it was the second most common type of melanoma, with nodular melanoma (NM)in third place. With regard to cases of melanoma of the trunk, superficial spreading melanoma (SSM) was again the most common type of melanoma, followed by nodular melanoma (NM). Superficial spreading melanoma (SSM) of the trunk was three times as common as nodular melanoma (NM) of the trunk.
It is also worth noting that the majority of cases of lentigo maligna melanoma (LMM) appeared to be found in the head and neck region (8 times as many as on the trunk), while most of the cases of nodular malignant melanoma (NM) were found on the trunk (2 times as many as in the head and neck region). Although statistics suggest that superficial spreading melanoma (SSM) is the most common type of melanoma found in the head and neck region and on the trunk, it is actually four times as common on the trunk as it is in the head and neck region.
One interesting finding in relation to our data on the third most common type of melanoma affecting the extremities, acral-lentiginous melanoma (ALM), was that there were twice as many cases affecting the lower extremities as there were cases affecting the upper extremities. Further investigation into the frequency of occurrence of different types of melanoma of the hands and feet revealed different results. Among cases recorded in Regensburg, ALM came first in terms of frequency of occurrence, with SSM in second place. There were six times as many cases of ALM of the foot as there were cases affecting the hands.
With regard to differences in frequencies between men and women, our data showed that cases of ALM in men tended to affect mainly the feet. However, data on gender-related differences in patients with ALM are still few and far between. Our study did not find any cases of NM or LMM affecting the hands. When first diagnosed, the majority (15%) of the Regensburg patients were found to have stage I melanoma (15%). Only 4% of patients were diagnosed as having stage IV melanoma. Analysis of the Regensburg data furthermore confirmed that tumour thickness plays a critical part at the point of first diagnosis, with increased thickness associated with a wider safety margin during excision of the tumour. An increase in tumour thickness was furthermore related to an increase in the risk of progression to metastasis and an increase in mortality.
In our study, the 10-year survival rate for patients with early melanoma (tumour thickness <0.76mm) was 97%. In patients whose tumours had a thickness of between1.5-4.0 mm, it dropped to 76%.
Our analysis also revealed that mortality increased sharply for patients whose melanomas had a thickness in excess of ≤ 0.76 mm (3 %) at first diagnosis. In patients with a tumour thickness in excess of 1.51-4.0 mm, mortality increased to 24%, for tumours ≥ 4.0 mm it increased to 22%.
Of the 440 Regensburg patients with metastatic disease, 256 patients had metastases primarily affecting the lymph nodes.
In 245 of these patients, metastases were present in regional lymph nodes. Skin metastases were recorded in 113 patients, bone metastases in 45 patients.
Our study data also revealed 179 cases of patients with metastatic disease affecting the internal organs, with the majority of these cases involving the lungs, liver, brain and kidneys.
Data from the Regensburg study were able to show for the first time that there are differences in how the different melanoma sub-types spread to internal organs. To date, no such differences in metastatic patterns have been reported in the literature.
The following provides a summary of the Regensburg data, in order of percentage of total metastatic disease:
In 1st place, the NM, which accounted for 12.5% of the metastases found in the lungs. Metastases of this sub-type were also found in the liver (7.7%), as well as in the brain, bones and kidneys.
In 2nd place, the malignant melanoma of unknown primary origin. This type metastasised primarily to the lungs (9.4%) and liver (6.8%), with further metastases found in the brain, bones and kidneys.
In 3rd place, the SSM, with metastases primarily affecting the lungs (6.6%) and liver (6.3%), followed by brain, bones and kidneys.
In 4th place, the ALM, with metastases found mainly in the liver (3.7%) and lungs (3.1%). Metastases were however also found in the bones and the brain. A small percentage of metastases was recorded in the kidneys.
In 5th place, the amelanotic melanoma, with metastases found mainly in the lungs (1.7%), but also the liver and the brain (both at 1.1%) Only very few of these metastases were found in the bones. No metastases of this type were found in the kidneys.
In 6th place, the LMM, which was the least likely type to metastasise. Metastases of this type were mainly found in the liver (0.9%) and the brain (0.6%), followed by the lungs (0.3%) No LMM metastases were found in the kidneys or the bones.
Comparative analysis by the organ affected shows that the majority of metastases were found in the lungs. A break-down of these data by clinical and histological sub-types revealed that NM metastases were twice as likely to be found in the lungs when compared with the liver. Other metastases recorded included those of malignant melanoma of unknown primary origin, SSM and ALM. In contrast, the amelanotic melanoma and LMM were less likely to spread to this particular organ.
The majority of metastases found in the liver were NM metastases, with malignant melanoma of unknown primary origin the second most common histological sub-type, followed by the SSM and ALM. In contrast, both the amelanotic melanoma and LMM are less likely to spread to this particular organ.
With regard to data on brain metastases, the order of metastatic colonisation was similar to that found in the liver. Just as in the liver, colonisation was predominantly by the NM type, followed by malignant melanoma of unknown primary origin, SSM and ALM. In this study, the amelanotic melanoma and LMM showed only a very limited tendency to developing brain metastases.
In terms of percentage distribution of metastases, the kidneys differed greatly from the organs described above. In our study, the majority of metastases were due to SSM and NM, followed by malignant melanoma of unknown primary origin and ALM. No metastases of amelanotic melanoma or LMM were found in the kidneys
With regard to bone metastases, our data showed that these were mainly due to malignant melanoma of unknown primary origin, followed by NM and SSM. Further metastases found were due to ALM and, to a very small degree, amelanotic melanoma, while the LMM did not spread to the bones.
In summary, NM appeared to be the most aggressive of the melanoma sub-types. This conclusion is based on the fact that once metastases had spread to the regional and distal lymph nodes further progression involved mainly the internal organs, with the lungs the primary target. NM is twice as likely as SSM, and four times as likely as ALM, to metastasise to the lungs.
Acral-lentiginous melanoma (ALM) is the second most aggressive type of tumour. It is similar to NM in that metastasis to the regional and distal lymph nodes is followed by spread to the inner organs, with the liver as the main target.
As previously mentioned, our data revealed NM to be the main type of melanoma to spread to the lungs, liver and brain. In contrast, the majority of kidney metastases were SSM, while the majority of bone metastases were malignant melanoma of unknown primary origin.
According to the Regensburg data, LMM had the smallest number of metastases recorded in the internal organs, with only small numbers of metastases found in the liver, lungs and brain.
This study also analysed data of deceased patients to establish the percentage distribution of melanoma sub-types across all cases where melanoma had been recorded as primary cause of death. This type of analysis has not been previously been reported.
Out of a total of 199 patients who died of malignant melanoma, 23% had ALM recorded as the cause of death. This was followed by amelanotic melanoma (20%), malignant melanoma of unknown primary origin (19%) and NM (18%). LMM was recorded as the cause of death in 13% of cases, and SSM in 7% of cases. Of the total of 199 patients, 122 were men and 87 women. According to our data, average mortality was at 12%.
The 5-year survival rate was 78.4%, the 10-year survival rate was 80.9%. These results suggest improvements in the follow-up care of patients with malignant melanoma.

7. Conclusions
Considering the limited treatment options available in metastatic melanoma, early detection remains of crucial importance in reducing mortality. The most important role of melanoma follow-up care consists of the confirmation that a patient is cancer-free, as well as the early detection of tumour progression.
Given the metastatic patterns associated with different histological sub-types (including with regard to the colonisation of internal organs), it may in future be easier to estimate where metastases might be found. This may assist physicians in terms of the prognosis of outcome and course of disease. As far as follow-up care for different histological sub-types is concerned, this may allow a more targeted approach when screening patients for metastases affecting the internal organs.
Last but not least, there have been marked improvements in adjuvant therapy options such as chemotherapy, immunotherapy and vaccinations. Although some of these options are still at the clinical trial stage, some encouraging results have been reported (119).