Einsatz von Everolimus zur Prävention der chronischen Abstoßung nach orthotoper unilateraler Lungentransplantation in der Ratte

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	18 December 2013
Referee:	PD Dr. Karla Lehle
Date of exam:	21 November 2013
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Herz-, Thorax- und herznahe Gefäßchirurgie
Keywords:	everolimus and lung transplantation, bronchioltis obliterans, chronic rejection after lung transplantation, everolimus and bronchiolitis obliterans, BOS, bronchiolitis obliterans syndrome
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine 600 Technology > 615 Pharmacy
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	29111

Abstract (German)

Für Patienten mit Lungenerkrankungen im Endstadium stellt die Lungentransplantation (LTx) oftmals die letzte Therapiemöglichkeit dar. Während das Kurzzeitüberleben der Patienten kaum eingeschränkt ist, überleben nur 56% der lungentransplantierten Patienten das fünfte und nur 26% der Patienten das zehnte postoperative Jahr. Hauptursache für die hohen Mortalitätsraten nach LTx ist die Ausbildung ...

Abstract (German)

Für Patienten mit Lungenerkrankungen im Endstadium stellt die Lungentransplantation (LTx) oftmals die letzte Therapiemöglichkeit dar. Während das Kurzzeitüberleben der Patienten kaum eingeschränkt ist, überleben nur 56% der lungentransplantierten Patienten das fünfte und nur 26% der Patienten das zehnte postoperative Jahr. Hauptursache für die hohen Mortalitätsraten nach LTx ist die Ausbildung einer chronischen Abstoßung in Form eines Bronchiolitis obliterans Syndroms, dessen Intensität vor allem von dem Schweregrad und der Häufigkeit der vorausgegangenen akuten Abstoßung abhängig ist. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss des erst vor einigen Jahren entdeckten m-TOR-Inhibitors Everolimus, welcher die Wachstumsfaktor-stimulierte Proliferation von T-Zellen hemmt, auf die chronische Abstoßung untersucht. Dazu wurden in einem an die klinische Situation angelehnten, schwach allogenen Inzuchtmodell (F344[RT1]lvl > WKY[RT1]l) der Ratte eine orthotope linksseitige LTx durchgeführt. Die Ratten wurden in drei Gruppen unterteilt, die Gruppe I erhielt keine Immunsuppression, die Gruppe II erhielt MP (10mg/kg i.p.) als Bolus an POD 14 bis 16 und die Gruppe III erhielt Everolimus (2.5mg/kg i.g) kontinuierlich ab POD 14 bis POD 100 zusammen mit MP wie in Gruppe II. Die Tiere in Gruppe II und III erhielten die Immunsuppressiva erst ab POD 14, das heißt nach Ausbildung einer akuten Transplantatabstoßung, so dass der Effekt von Everolimus und MP auf die chronische Abstoßung untersucht werden konnte. Am POD 20, 30, 60 und 100 wurden die Lungen geschnitten, gefärbt und die histologischen Präparate hinsichtlich der Ausprägung der akuten und chronischen Abstoßung ausgewertet. In der ersten Gruppe ohne jegliche immunsuppressive Therapie entwickelte sich in den ersten 14 Tagen eine akute Abstoßungsreaktion, die sich am POD 100 zu dem Vollbild einer chronischen Abstoßung mit obliterativer Bronchiolitis und vaskulärer Sklerose ausgebildet hat. Die zweite Gruppe unter MP verhielt sich ähnlich zu der ersten Gruppe. Die Everolimus-Gruppe (III) zeigte am POD 30 eine signifikant verminderte Anzahl der infiltrierten Lymphozyten (CD11a, CD18), eine insignifikante Reduktion der Makrophagen (ED1) und einen signifikant verminderten Anteil des aktivierten Endothels (ICAM-1) im Vergleich zu den beiden anderen Gruppen. Jedoch konnte der chronische Verlauf mit Ausbildung einer Bronchiolitis obliterans nicht verhindert werden. In allen drei Studiengruppen nach allogener LTx zeigte sich nach 100 Tagen die maximale Ausprägung der chronischen Abstoßung mit obliterativer Bronchiolitis und vaskulärer Sklerose. Damit konnte Everolimus - anders als in den Studienergebnissen nach Herz- oder Nierentransplantation - den Verlauf der chronischen Abstoßung nach LTx nicht verzögern oder verhindern.

Translation of the abstract (English)

Background: The aim of this study was to assess the efficacy of everolimus to attenuate acute (AR) and chronic allograft rejection (CR) after lung transplantation (LTX). Methods: A rat model of left lung allo-transplantation (F344-to-WKY) was performed to study the effect of methylprednisolone (MP, 10 mg/kg/d on day 14-16) and everolimus (2.5 mg/kg/d from day 14-100) on the development of chronic ...

Translation of the abstract (English)

Background: The aim of this study was to assess the efficacy of everolimus to attenuate acute (AR) and chronic allograft rejection (CR) after lung transplantation (LTX).
Methods: A rat model of left lung allo-transplantation (F344-to-WKY) was performed to study the effect of methylprednisolone (MP, 10 mg/kg/d on day 14-16) and everolimus (2.5 mg/kg/d from day 14-100) on the development of chronic obliterative bronchiolits (OB).
Results: In untreated recipients, AR peaked between day 15 and 30 after LTX and resulted in CR on day 60 and 100. A bolus therapy with MP did not prevent the development of AR and OB. The additional application of everolimus reduced the infiltration of leukocytes (significant, p<0.05) and macrophages (not significant, p>0.05). Furthermore, the proportion of ICAM-1-positive small vessels was significantly reduced compared to untreated animals (p<0.05). However, despite the anti-inflammatory effect of everolimus, the lungs developed extensive airway inflammation with destruction of the subepithelial layer of small airways. Everolimus could not prevent the development of chronic vascular and bronchial changes and the destruction of anatomic lung structures.
Conclusion: Application of everolimus late after LTX reduced the infiltration of inflammatory cells. However, it could not stop the development of BO. Preconditioning or early application with the beginning of LTX might inhibit early fibroproliferative changes.

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