Synthesis and pharmacological characterization of new histamine H1-/H4-receptor ligands derived from the atypical antipsychotic drug Clozapine

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	25 May 2016
Referee:	PD Dr. A. Straßer
Date of exam:	23 May 2014
Institutions:	Chemistry and Pharmacy > Institute of Pharmacy > Pharmaceutical/Medicinal Chemistry I (Prof. Elz)
Keywords:	Histamin, Clozapin, molecular modelling
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 615 Pharmacy
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	30043

Abstract (English)

The combined application of mepyramine (H1R-antagonist) and JNJ7777120 (H4R-antagonist) evoked a synergistic inhibitory effect on the eosinophil accumulation in the bronchoalveolar lavage fluid in the acute murine asthma model, pointing out that the H1R as well as the H4R is involved in type-I-allergic diseases. Molecules bearing pharmacophores that address both receptors could therefore be ...

Abstract (English)

The combined application of mepyramine (H1R-antagonist) and JNJ7777120 (H4R-antagonist) evoked a synergistic inhibitory effect on the eosinophil accumulation in the bronchoalveolar lavage fluid in the acute murine asthma model, pointing out that the H1R as well as the H4R is involved in type-I-allergic diseases. Molecules bearing pharmacophores that address both receptors could therefore be useful in therapy for this kind of diseases, such as, e.g., histamine induced itch or inflammatory asthma.
As the antipsychotic drug Clozapine exhibits (among others) affinity to the H1R and the H4R, the modified Clozapine derivative 7-chloro-11-(4-methylpiperazin-1-yl)dibenzo[b,f][1,4]oxazepine was developed by Smits et al. revealing an increased agonistic affinity to H4R as well as a constantly high antagonistic affinity to the H1R. Based on this compound we prepared a series of molecules with modified substitution pattern and piperazine moiety in order to obtain a closer insight into structure activity relationships at H1R and H4R. Furthermore, from the most promising compounds, new dimeric molecules with different spacer-lengths and types were prepared, linking the modified Clozapine derivatives in different positions of the molecule.
All compounds were characterized at the guinea pig ileum in the presence of histamine and in a competition binding assay at hH1R and hH4R. Moreover, to explain structure activity relationships on a molecular level, molecular modelling studies at appropriate models of hH1R and hH4R were performed.

Translation of the abstract (German)

Die gemeinsame Applikation von Mepyramin (H1-Antagonist) und JNJ7777120 (H4-Antagonist) bewirkte einen synergistisch-inhibitorischen Effekt auf die Ansammlung der Eosinophilen in der bronchoalveolären Lavage im akuten Asthma Modell an der Maus, was darauf hinweist, dass sowohl der H1R als auch der H4R an Typ-I-Allergien beteiligt ist. Moleküle die Pharmakophore für diese beiden Rezeptoren ...

Translation of the abstract (German)

Die gemeinsame Applikation von Mepyramin (H1-Antagonist) und JNJ7777120 (H4-Antagonist) bewirkte einen synergistisch-inhibitorischen Effekt auf die Ansammlung der Eosinophilen in der bronchoalveolären Lavage im akuten Asthma Modell an der Maus, was darauf hinweist, dass sowohl der H1R als auch der H4R an Typ-I-Allergien beteiligt ist. Moleküle die Pharmakophore für diese beiden Rezeptoren enthalten, könnten daher für die Therapie dieser Art von Erkrankungen (z.B. Histamin induzierter Juckreiz, Asthma bronchiale) von Nutzen sein.
Da das atypische Neuroleptikum Clozapin (unter anderem) Affinitäten zu H1R und H4R zeigt, wurde von Smits et al. das modizifierte Clozapin Derivat 7-Chloro-11-(4-methylpiperazin-1-yl)dibenzo[b,f][1,4]oxazepin entwickelt, das eine erhöhte agonistische Affinität zum H4R sowie eine gleichbleibend hohe antagonistische H1R Affinität vorweist. Abgeleitet von dieser Verbindung wurde in dieser Arbeit eine Reihe von Molekülen mit modifiziertem Substitutionsmuster bzw. modifiziertem Piperazinrest erstellt, um einen genaueren Einblick in die Struktur-Wirkungs-Beziehungen dieser Substanzklasse am H1R und H4R zu erhalten. Außerdem wurden ausgehend von den pharmakologisch vielversprechendsten Verbindungen neue dimere Moleküle entwickelt, die mit unterschiedlichen Spacertypen an verschiedenen Positionen im Molekül verknüpft wurden. Alle Verbindungen wurden am isolierten Meerschweinchen-Ileum in Gegenwart von Histamin sowie in Competition Binding Assays am hH1R und hH4R pharmakologisch charakterisiert. Zudem wurden Molecular Modelling Studien an geeigneten hH1R und hH4R Modellen durchgeführt, um die Struktur-Wirkungs-Beziehungen auf molekularer Ebene zu erklären.

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