Synthese und pharmakologische Charakterisierung von Heteroarylpropylguanidin-Derivaten an Histamin-Rezeptorsubtypen: Struktur-Wirkungsbeziehungen mono- und bivalenter Liganden
3-(1H-Imidazol-4-yl)propylguanidine (SK&F-91486) ist ein lange bekannter Pharmakophor-Prototyp für hochpotente Histamin-H2-Rezeptor (H2R) Agonisten vom Guanidin-Typ. Bekannte Vertreter dieser Klasse sind, z.B. Arpromidin und die erst kürzlich entdeckten Acylguanidine. Um mehr Einblick in die Struktur-Wirkungsbeziehungen von SK&F-91486-Analoga zu bekommen, wurde ein Projekt gestartet, dessen Ziel ...
Abstract (German)
3-(1H-Imidazol-4-yl)propylguanidine (SK&F-91486) ist ein lange bekannter Pharmakophor-Prototyp für hochpotente Histamin-H2-Rezeptor (H2R) Agonisten vom Guanidin-Typ. Bekannte Vertreter dieser Klasse sind, z.B. Arpromidin und die erst kürzlich entdeckten Acylguanidine. Um mehr Einblick in die Struktur-Wirkungsbeziehungen von SK&F-91486-Analoga zu bekommen, wurde ein Projekt gestartet, dessen Ziel es war, alkylierte Imidazolylpropylguanidine zu synthetisieren und mittels verschiedener in-vitro Testsysteme zu charakterisieren. Es wurden alkylierte, aminoalkylierte, ureidoalkylierte and guanidinoalkylierte Derivative von SK&F-91486 hergestellt, ebenso wie die entsprechenden Dimere, ausgestattet mit unterschiedlichen Spacerlängen (C3-C12). Darüberhinaus wurde bei den vielversprechendsten Molekülen jeder Verbindungsklasse ein bioisosterer Austausch der Imidazol-4-yl-Gruppe mit Imidazol-1-yl, 2-Amino-4-methylthiazol-5-yl bzw. 2-Aminothiazol-5-yl durchgeführt, um deren Einfluss auf die Histamin-Rezeptorsubtypen zu untersuchen. Zudem wurden einfach alkylierte Imidazolylpropylcyanoguanidine des Imidazol-4-yl- und Imidazol-1-yl-Typs synthetisiert. Zur Abrundung des Projekts wurden zusätzlich einige SK&F-91486-Derivate durch Heteroatomaustausch an der Guanidin-Partialstruktur hergestellt. Man erhielt (acylierte) Harnstoff- bzw. Thioharnstoff-Analoga von SK&F-91486. Die in-vitro Eigenschaften von 78 Verbindungen wurden im Meerschweinchen-Ileum-Assay (gpH1R), Meerschweinchen-Atrium-Assay (gpH2R), im Radioligandbindungsassay (hH1,2,3,4R), und im [35S]GTPgammaS-Assay (hH1,2,3,4R) getestet.
Translation of the abstract (English)
3-(1H-Imidazol-4-yl)propylguanidine (SK&F-91486) is the long-known prototypic pharmacophore of highly potent histamine H2-receptor (H2R) agonists of the guanidine class of compounds including, e.g., arpromidine and the recently discovered acylguanidines. In order to gain more insight into the structure-activity relationship of simple analogues of SK&F-91486, we started a project aiming at the ...
Translation of the abstract (English)
3-(1H-Imidazol-4-yl)propylguanidine (SK&F-91486) is the long-known prototypic pharmacophore of highly potent histamine H2-receptor (H2R) agonists of the guanidine class of compounds including, e.g., arpromidine and the recently discovered acylguanidines. In order to gain more insight into the structure-activity relationship of simple analogues of SK&F-91486, we started a project aiming at the synthesis and in-vitro characterisation of alkylated imidazolylpropylguanidines and synthesised alkylated, aminoalkylated, ureidoalkylated and guanidinoalkylated derivatives of SK&F-91486 as well as the corresponding dimers, equipped with different spacer lenghts (C3-C12). Furthermore, we picked out the most promising molecules of each group and replaced the imidazol-4-yl group by the bioisosteric moieties imidazol-1-yl, 2-amino-4-methylthiazol-5-yl and 2-aminothiazol-5-yl, respectively, to study their influence on histamine receptor subtype selectivity. In addition, we created a batch of simple alkylated imidazolylpropylcyanoguanidines belonging to the imidazol-4-yl and the imidazol-1-yl series. To finalise the project, we also synthesised a few derivatives by heteroatomic exchange at the guanidine group to give, for example, (acylated) urea or thiourea analogues of SK&F-91486. We analysed the in-vitro properties of 78 compounds in the guinea-pig ileum assay (gpH1R), the guinea-pig right atrium assay (gpH2R), in radioligand binding assays (hH1,2,3,4R), and in the [35S]GTPgammaS assay (hH1,2,3,4R).
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