Mitochondriale Adaptationen in der progressiven Herzinsuffizienz und nach kombinierter RAS/NEP-Inhibition

URN zum Zitieren dieses Dokuments:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-362226
DOI zum Zitieren dieses Dokuments:: 10.5283/epub.36222

Grois, Laura

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Veröffentlichungsdatum dieses Volltextes: 09 Okt 2017 13:44

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Dokumentenart:	Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation)
Open Access Art:	Primärpublikation
Datum:	9 Oktober 2017
Begutachter (Erstgutachter):	PD Dr. Christoph Birner und Prof. Dr. Frank Schweda
Tag der Prüfung:	9 Oktober 2017
Institutionen:	Medizin > Lehrstuhl für Innere Medizin II
Stichwörter / Keywords:	Herzinsuffizienz, Mitochondrium, RAS/NEP-Inhibition, Therapie Herzinsuffizienz
Dewey-Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin
Status:	Veröffentlicht
Begutachtet:	Ja, diese Version wurde begutachtet
An der Universität Regensburg entstanden:	Ja
Dokumenten-ID:	36222

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Zusammenfassung (Deutsch)

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Trotz der zentralen Rolle energetischer Prozesse in der Herzinsuffizienz sind die mitochondrialen Adaptationen noch immer unzureichend charakterisiert. Daher war es das Ziel dieser Arbeit, die mitochondrialen Veränderungen in der progressiven Herzinsuffizienz zu charakterisieren und den Einfluss einer RAAS-/NEP-Inhibition auf Proteomebene zu untersuchen. Die Untersuchungen dieser Arbeit konnten signifikante Expressionsveränderungen zahlreicher mitochondrialer Stoffwechselwege in der Herzinsuffizienz aufzeigen.
So ergab sich eine Überexpression von Fettsäure-verstoffwechselnden und glykolytischen Proteinen in der frühen linksventrikulären Dysfunktion, welche dann allerdings im manifesten Krankheitsbild vermindert exprimiert sind. Ultrastrukturell konnte dies mit einer vermehrten Akkumulation von Lipidinklusionen korreliert werden. Auch im Citratzyklus und der mitochondrialen Atmungskette, dem Generator von Energieäquivalenten, zeigte sich zunächst eine Überexpression der einzelnen Komplexe, welche im späteren Krankheitsverlauf eine signifikante Abschwächung erfuhr. Demnach scheint der Organismus in der frühen Krankheitsphase möglicherweise den Versuch zu unternehmen, mittels Überexpression zentraler energetischer Prozesse den Substratmangel zu kompensieren, was in der manifesten Herzinsuffizienz nicht mehr möglich zu sein scheint.
Die Behandlung mit einem Wirkstoff der kombinierten RAAS-/NEP-Hemmung führt zu einer Erhöhung der Expression mitochondrialer bzw. metabolischer Enzyme, auch im manifesten Krankheitsstadium und führt- im Trend- zu einer Normalisierung der Citratsynthase-Aktivität, als globalen Marker der oxidativen Kapazität der Mitochondrien. Zudem reduziert die kombinierte RAAS-/NEP-Inhibition die Proteinexpression der mit den Mitochondrien assoziierten Intermediärfilamente. Eine Therapie mit einem Vasopeptidase-Hemmer scheint die autophagolytischen Vorgänge im Kardiomyozyten zu reduzieren, ohne die interstitielle und intravaskuläre Autophagolyse zu beeinflussen. Somit scheint dieses pharmakologische Target interessant für die Verhinderung des kardialen Remodelings in der Herzinsuffizienz zu sein, so kann es auf Proteomebene die beobachteten Veränderungen zentraler energetischer Prozesse in der manifesten Herzinsuffizienz verhindern/ abschwächen und ein Niveau des kardialen Energiemetabolismus halten, wie es bei den Kontrolltieren zu sehen ist.

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

Despite the central role of energetic processes in heart failure, mitochondrial adaptations are still inadequately characterized. Therefore, the aim of this work was to characterize mitochondrial changes in progressive heart failure and to investigate the influence of RAAS / NEP inhibition on the proteome level in rabbits. The results demonstrate significant changes in the expression of numerous mitochondrial pathways in progressive heart failure.
An overexpression of fatty acid metabolism and glycolytic proteins in early left ventricular dysfunction could be observed. However, a reduction was found in the stage of clinical manifestation of heart failure. This was correlated with an increased accumulation of lipid invaginations.
The overexpression of key markers was also observed in the mitochondrial respiratory chain and the TCA cycle, again with significant attenuation in the later course of disease.
It seems as if the organism is able to compensate the lack of the substrate by upregulating the central energetic processes in the early phase of disease.
RAAS / NEP inhibition leads to an increase in the expression of mitochondrial and metabolic enzymes. This was also observed in the stage of clinically apparent disease, with a normalization of the citrate synthase activity as a global marker of the oxidative capacity of the mitochondria. In addition, the combined RAAS / NEP inhibition reduced the protein expression of the mitochondria-associated intermediate filaments. A therapy with a vasopeptidase inhibitor appears to reduce the autophagolytic processes in cardiomyocytes without affecting interstitial and intravascular autophagolysis. Thus, this pharmacological target may be of interest for influencing cardiac remodeling in heart failure.
It could be shown that RAAS / NEP inhibition can modulate changes in central energetic processes in manifest heart failure and thus results in a level of cardiac energy metabolism comparable to control animals.

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