| License: Creative Commons Attribution 4.0 (3MB) |
- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-372165
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.37216
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Date: | 22 May 2018 |
| Referee: | Prof. Dr. Dr. Ekkehard Haen |
| Date of exam: | 12 April 2018 |
| Institutions: | Chemistry and Pharmacy > Institute of Pharmacy |
| Keywords: | apixaban, rivaroxaban, dabigatran, TDM, therapeutisches drug monitoring, therapeutic drug monitoring, DOAK, NOAK, UHPLC, Arzneimittelinteraktionen, Konzentrationsbestimmung |
| Dewey Decimal Classification: | 500 Science > 540 Chemistry & allied sciences 600 Technology > 610 Medical sciences Medicine 600 Technology > 615 Pharmacy |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 37216 |
Abstract (German)
Es wurde eine schnelle, robuste UHPLC-Methode zur Quantifizierung von Apixaban, Rivaroxaban, Dabigatran, sowie dessen Prodrug Dabigatranetexilat entwickelt und validiert. Es konnte die Linearität für alle Substanzen in einem Bereich von 20 – 300 ng/ml gezeigt werden. Die Nachweisgrenze und Bestimmungsgrenze lagen für Apixaban bei 4,49 und 16,47 ng/ml, für Rivaroxaban bei 4,18 und 15,39 ng/ml, für ...
Abstract (German)
Es wurde eine schnelle, robuste UHPLC-Methode zur Quantifizierung von Apixaban, Rivaroxaban, Dabigatran, sowie dessen Prodrug Dabigatranetexilat entwickelt und validiert. Es konnte die Linearität für alle Substanzen in einem Bereich von 20 – 300 ng/ml gezeigt werden. Die Nachweisgrenze und Bestimmungsgrenze lagen für Apixaban bei 4,49 und 16,47 ng/ml, für Rivaroxaban bei 4,18 und 15,39 ng/ml, für Dabigatran bei 4,12 und 15,19 ng/ml sowie für Dabigatranetexilat bei 5,36 und 19,43ng/ml. Dabigatran und Rivaroxaban waren über einen Zeitraum von einem Monat unter Raumtemperatur und 8°C stabil. Apixaban zeigte keine nennenswerten Stabilitätsprobleme nach 72h bei Lagerung unter Raumtemperatur und nach sieben Tage unter 8°C. Für Dabigatranetexilat konnte unter keiner Lagerbedingung ausreichende Stabilität nachgewiesen werden.
Mit der Methode konnten erfolgreich 98 Patientenproben gemessen werden. Bei den gemessenen Proben konnten keine Interferenzen mit anderen Arzneistoffen beobachtet werden.
Mit der gleichen Methode lässt sich auch Edoxaban bestimmen. Zusätzlich können auch Phenprocoumon und Warfarin detektiert werden. Für diese Substanzen wurde die Methode jedoch nicht validiert. Bei den Vitamin-K-Antagonisten ist der Nutzen der Wirkstoffkonzentrationsbestimmung fragwürdig. Aus der Literatur ergibt sich eine sehr schlechte Korrelation zwischen Konzentration im Blut und INR56, was sicherlich auch dem indirekten Wirkmechanismus der Substanzen geschuldet ist. Jedoch sollte festgehalten werden, dass die Angabe des Messwertes inklusive Befund der Angabe des reinen Messwertes, sei es nun INR oder Konzentration, mehr Informationen für den Kliniker liefert.
Es wurde im Rahmen der Arbeit ein dosisbezogener Referenzbereich für die mittlere Tageskonzentration sowie für die Talkonzentration berechnet. Nach unseren Ergebnissen war die Einordnung in den dosisbezogenen Referenzbereich basierend auf der Talkonzentration zielführender, um Risikopatienten zu erkennen. Hierbei wurden sechs Patienten, die zuvor falsch negativ eingestuft waren, nun korrekt eingeordnet. Zwar wurden hier auch zwei Patienten mehr als falsch positiv erkannt, jedoch war in der Gesamtheit der Wechsel von Proben innerhalb der 9-Felder-Tafel unter DRRmin plausibler.
Zusätzlich wurde von uns ein angenommener therapeutisch wirksamer Konzentrationsbereich definiert. Dieser Konzentrationsbereich wird aus der niedrigsten und höchsten Schwelle des dosisbezogenen Referenzbereiches, für alle zugelassenen Dosierungen gebildet. In diesem Konzentrationsbereich kann davon ausgegangen werden, dass eine therapeutisch wirksame Gerinnungshemmung vorhanden ist, ohne, dass das Risiko unerwünschter Blutungen ansteigt. Grundlage hierfür ist die zu erwartende Konzentration für die in den Zulassungsstudien ermittelten Dosierungen.
In der Gesamtheit fand sich der Großteil der Konzentrationen oberhalb dessen, was wir für die jeweilige Dosis erwartet hätten. Grund hierfür war unserer Einschätzung nach das hoher Alter unserer Population, sowie zahlreiche Arzneimittelinteraktionen durch Polymedikation. Dies ist vor allem kritisch für die Psychiatrie, wo durch die zusätzlich verordneten Psychopharmaka das Risiko für potentielle Arzneimittelinteraktionen erhöht ist. Hier müssen sich die Ärzte auf Dosisanpassungen einstellen, vor allem bei Apixaban und Rivaroxaban, welche hauptsächlich über die CYP-Enzyme verstoffwechselt werden. In Relation zum ATEC waren bei Apixaban die Mehrheit der Proben (52%) zu hoch, bei Dabigatran war der Großteil (71%) zu niedrig und bei Rivaroxaban lagen die meisten Proben (47%) innerhalb des ATEC.
Die größte interindividuelle Schwankung der Serumkonzentrationen, bei ein und derselben Dosis, betrug bei Apixaban den Faktor 9,7, bei Rivaroxaban den Faktor 9 und bei Dabigatran 2,7. Das Ausmaß der Schwankung ist ähnlich hoch wie es schon bei anderen Arzneistoffen gezeigt werden konnte47,68. Der Ansatz eines fixen Dosisregimes, ohne Berücksichtigung des Individuums, ist somit aus pharmakokinetischer Sicht nicht haltbar.
Zwar ist aktuell eine grobe Risikoeinschätzung anhand der gemessenen Konzentration und deren Einordnung in den ATEC möglich, mit der ein mögliches Ausbleiben der gerinnungshemmenden Wirkung bzw. ein stark erhöhtes Blutungsrisiko vermieden werden kann. Aber eine Einstellung auf definierte Konzentrationsbereiche anhand von Grunderkrankung und individuellem Risiko des einzelnen Patienten, ist mit der aktuellen Datenlage nicht möglich. Hierfür werden mehr klinische Studien benötigt, welche das Auftreten von klinischen Endpunkten (Blutungen oder Thrombosen) in Korrelation zu gemessenen Wirkstoffkonzentrationen setzen. Da diese aktuell noch nicht existieren, bietet die Messung der Wirkstoffkonzentration einen ersten Anhaltspunkt zur Verbesserung der Arzneimitteltherapiesicherheit der direkten oralen Antikoagulanzien.
Translation of the abstract (English)
A rapid, robust UHPLC method was developed and validated to quantify apixaban, rivaroxaban, dabigatran, and its prodrug dabigatran etexilate. Linearity could be demonstrated for all substances in a range of 20 - 300 ng / ml. Detection limit and limit of quantitation were 4.49 and 16.47 ng / ml for apixaban, 4.18 and 15.39 ng / ml for rivaroxaban, 4.12 and 15.19 ng / ml for dabigatran, and ...
Translation of the abstract (English)
A rapid, robust UHPLC method was developed and validated to quantify apixaban, rivaroxaban, dabigatran, and its prodrug dabigatran etexilate. Linearity could be demonstrated for all substances in a range of 20 - 300 ng / ml. Detection limit and limit of quantitation were 4.49 and 16.47 ng / ml for apixaban, 4.18 and 15.39 ng / ml for rivaroxaban, 4.12 and 15.19 ng / ml for dabigatran, and dabigatran etexilate 5.36 and 19.43ng / ml. Dabigatran and rivaroxaban were stable at room temperature and 8 ° C for one month. Apixaban showed no noticeable stability problems after 72 h when stored below room temperature and after seven days below 8 ° C. Dabigatran etexilate could not be detected under any storage condition with sufficient stability.
The method was successful in measuring 98 patient samples. The measured samples showed no interference with other drugs.
Edoxaban can also be determined by the same method. In addition, phenprocoumone and warfarin can also be detected. However, the method was not validated for these substances. For vitamin K antagonists, the benefit of determining the drug concentration is questionable. From the literature, there is a very poor correlation between concentration in the blood and INR, which is certainly due to the indirect mechanism of action of the substances.
We calculated a dose-related range (DRR), based on the total clearance, for the daily average concentration as well as the trough concentration. In absence of a valid therapeutic reference range we additionally proposed an assumed therapeutic effective concentration (ATEC). We assumed that within this given concentration range, there would be an effective therapeutic anticoagulation without an increased risk for bleeding events The DRR for the trough concentration turned out to be better suited for the identification of potential risk patients.
All in all, most of the concentrations were above what we would have expected for each dose. The reason for this was in our estimation the high age of our population, as well as numerous drug-drug interactions caused by polymedication. This is especially critical for psychiatry, where the additional prescriptive psychotropic drugs increase the risk of potential drug interactions. Here, doctors need to be prepared for dose adjustments, especially for apixaban and rivaroxaban, which are mainly metabolized via the CYP enzymes. For apixaban, most samples (52%) were too high relative to the ATEC, the majority (71%) of dabigatran was too low, and most of the samples (47%) of rivaroxaban were within the ATEC.
The largest interindividual variation in serum concentrations at one and the same dose was 9.7 for apixaban, 9 for rivaroxaban and 2.7 for dabigatran. The magnitude of the variation is similar to that seen with other drugs. The approach of a fixed dose regimen, without taking into account the individual patient, is therefore not tenable from a pharmacokinetic point of view.
Although a rough risk assessment based on the measured concentration and its classification in the ATEC is currently possible with which a possible absence of the anticoagulant effect or a greatly increased bleeding risk can be avoided. But an adjustment to defined concentration ranges based on underlying disease and individual
Metadata last modified: 25 Nov 2020 19:55
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