Immunreaktivitäten gegen im zentralen Nervensystem natürlich präsentierte Peptide bei Patienten mit multipler Sklerose

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-375466
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.37546

Riedhammer, Christine

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Date of publication of this fulltext: 25 Jul 2018 05:33

Details

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	25 July 2018
Referee:	Prof. Dr. Dr. Robert Weißert
Date of exam:	19 June 2018
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Neurologie
Keywords:	Multiple Sklerose, natürlich präsentierte Peptide, Autoantigen
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	37546

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Abstract (German)

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In Autoimmunerkrankungen wie der multiplen Sklerose wurden der Identifizierung möglicher Autoantigene große Forschungsanstrengungen gewidmet, um eine Grundlage zur Entwicklung kausaler Therapieoptionen zu schaffen. Jedoch sind die Zielstrukturen des Autoimmunprozesses weiterhin nicht vollkommen klar.
In der vorliegenden Arbeit wurden Autoimmunantworten gegen Peptide untersucht, die im zentralen Nervensystem von Patienten mit multipler Sklerose natürlich präsentiert werden. Von den 15 getesteten Peptiden waren elf von MHC-II-Molekülen, eines in zwei Teilen von MHC-II-Molekülen und drei von MHC-I-Molekülen in Autopsieproben von Patienten mit multipler Sklerose eluiert und durch Massenspektrometrie identifiziert worden. Mittels ELISpot-Versuchen wurde die Zahl spezifischer IFN-γ-sezernierender mononukleärer Zellen des peripheren Bluts gegenüber den Peptiden bestimmt. Interessanterweise zeigte sich eine vermehrte Immunreaktion gegen die getesteten Peptide korrelierend mit der Erkrankungsaktivität. In Patienten mit aktiver multipler Sklerose zeigten sich signifikante Erhöhungen Peptid-spezifischer IFN-γ-sezernierender Zellen gegenüber inaktiver multipler Sklerose und bei der Einordnung der IFN-γ-Reaktivitäten in positive und negative Reaktionen signifikant mehr positive Reaktionen auf die getesteten Peptide gegenüber Patienten mit inaktiver multipler Sklerose und Kontrollpersonen. Diese Unterschiede ließen sich nicht durch eine generelle Hyperreaktivität des Immunsystems erklären. Die Peptide, die den größten Unterschied an IFN-γ-Sekretion zwischen aktiver und inaktiver Erkrankung auslösten, waren von Survivin und Myelin-Basischem Protein abgeleitet. Myelin-Basisches Protein wird im Gegensatz zu Survivin schon lange als Autoantigen in der multiplen Sklerose diskutiert, Autoimmunreaktionen gegen Survivin wurden bisher in der multiplen Sklerose nicht beschrieben. In den Autoimmunreaktionen zeigte sich kein Zusammenhang mit dem DRB1*1501-Trägerstatus. Von diesem HLA-Molekül, das den bedeutendsten genetischen Risikofaktor für die Erkrankung darstellt, waren die meisten der getesteten Peptide eluiert worden.
Zusammenfassend gibt die Arbeit Hinweise darauf, dass die beschriebenen natürlich präsentierten Peptide als Autoantigene in der Erkrankung fungieren könnten, sei es als primäre Autoantigene oder erst im Rahmen von Immunprozessen wie Epitope Spreading. Diese Ergebnisse zeigen auch, dass die Immunantwort bei der multiplen Sklerose sehr heterogen sein kann, was für eine künftig möglicherweise stattfindende Entwicklung individualisierter Therapieoptionen bedacht werden muss.

Translation of the abstract (English)

In autoimmune diseases like multiple sclerosis, immense research efforts have been made to identify potential autoantigens to provide a basis for the development of causal treatment options. However, the target structures of the autoimmune process have not been fully revealed yet.
In this work, autoimmune responses to peptides naturally presented in the central nervous system of patients with multiple sclerosis were studied. Of the 15 peptides tested, 11 had been eluted from MHC-II molecules, one in two parts from MHC-II molecules and three from MHC-I molecules and identified by mass spectrometry. In ELISpot assays, the numbers of IFN-γ-secreting peripheral blood mononuclear cells were determined. Interestingly, there were increased immune reactions to the tested peptides, correlating with disease activity. In patients with active multiple sclerosis, significantly increased numbers of peptide-specific IFN-γ-secreting cells were found. When classifying reactions into positive and negative reactions, there were significantly more positive reactions to the tested peptides in active multiple sclerosis compared to inactive multiple sclerosis or controls. These differences could not be explained by a general hyperreactivity of the immune system. The peptides eliciting the most marked difference in IFN-γ-secretion in active and inactive disease were derived from survivin and myelin basic protein. In contrast to survivin, myelin basic protein has long been discussed as a potential autoantigen in multiple sclerosis. Autoimmune reactions to survivin have not been described yet in multiple sclerosis. The detected autoimmune reactions were not associated with HLA-DRB1*1501-positivity. Most peptides tested in this work were derived from this HLA-molecule, the greatest genetic risk factor for the disease.
Taken together, this work indicates that the described peptides could act as autoantigens in the disease, whether as primary autoantigens or in the context of immune processes like epitope spreading. The data also support a heterogeneity of immune responses in multiple sclerosis, being of importance for a potential future development of individualized therapies.

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