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- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-377642
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.37764
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Date: | 8 October 2019 |
| Referee: | Prof. Dr. Oliver Reiser |
| Date of exam: | 21 September 2018 |
| Institutions: | Chemistry and Pharmacy > Institut für Organische Chemie > Lehrstuhl Prof. Dr. Oliver Reiser |
| Keywords: | γ-cyclobutane amino acids, [2+2] photocycloaddition, photocatalyis |
| Dewey Decimal Classification: | 500 Science > 540 Chemistry & allied sciences |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 37764 |
Abstract (English)
In the present thesis an intramolecular visible light mediated [2+2] photocycloaddition of amide-linked dienes was developed to build up azabicycloheptanones which were transformed into γ-cyclobutane amino acids. Furthermore, these cyclobutane-containing amino acids were generated enantioselective and incorporated in shortened NPY-analogues to find new selective ligands for Y4R. The ...
Abstract (English)
In the present thesis an intramolecular visible light mediated [2+2] photocycloaddition of amide-linked dienes was developed to build up azabicycloheptanones which were transformed into γ-cyclobutane amino acids. Furthermore, these cyclobutane-containing amino acids were generated enantioselective and incorporated in shortened NPY-analogues to find new selective ligands for Y4R.
The investigations revealed that the suitable reaction mode for the [2+2] photocycloaddition of amide-linked dienes is an energy transfer mechanism using the Iridium-based photocatalyst [Ir(dtb-bpy)(dF(CF3)ppy)2]PF6 as sensitizer. The substituent on the nitrogen atom is crucial for the diene to adopt the necessary conformation for a successful cycloaddition. N-tert-butyl, N benzyl and N-Boc amide derivatives cyclized to the corresponding bicyclic compounds in moderate to good yields with an excellent diastereoselectivity.
In cooperation with the work group of Prof. J. Rehbein DFT-calculations were performed investigating the influence of the N-substituent of the amide-linked dienes on the [2+2] photocycloaddition. All investigated features as stationary points, energy barriers and the nature of transition states prefer the [2+2] photocycloaddition of substrates with a large substituent. The following part is devoted to the upscaling of the photoreaction. Therefore, a reactor with 30 LEDs (λ = 455 nm) was developed in which photoreactions with either 200 mL or 600 mL reaction volumina could be performed. Up to 110 mmol, 26 g, amide-linked diene was converted to the target bicyclic compounds, whereby the catalyst loading was reduced to 0.1 mol%. Another important issue of this thesis constitutes the transformation of the obtained bicyclic compounds into the desired γ-cyclobutane amino acids (Scheme 66). The tert-butyl derivatives A were firstly transformed into the chloride salts of the free amino acids by refluxing in 25% aqueous solution of HCl. The subsequent Boc-protection gave rise to N-Boc-cis-γ-cyclobutane amino acids. Starting from the already Boc-protected bicyclic compounds B, target molecules were easily accessible in a single step by treatment with lithium hydroxide in a THF/H2O mixture at ambient temperature. Applying Birch conditions enabled the removal of the benzyl group in compounds C and the synthesis of the unprotected amide derivatives. In two subsequent steps, Boc-protection and basic hydrolysis, derivatives were converted to racemic γ-cyclobutane amino acids.
Three different N-protected products of the photocatalytic [2+2] cycloaddition were successfully transformed into the racemic N-Boc-protected γ-cyclobutane amino acid, which served as starting material for the chiral resolution using (4S,5R)-4-methyl-5-phenyloxazolidin-2-one as chiral auxiliary giving rise to both enantiomers.
Another part of this thesis represents the investigation of the Birch reduction of the N-benzyl substituted bicyclic compounds, especially of the enantiomerically pure derivatives. In the case of 6-substituted derivatives a simple deprotection took place, whereas an analog transformation of 7-substituted derivatives provided product which is itself a GABA analogue and also a key intermediate in the synthesis of 3-(aminomethyl)-5-phenylpentanoic acid, an anticonvulsant. By applying this reaction mode, on the one hand a second enantioselective synthetic route towards γ-cyclobutane amino acids and on the other hand a methodology towards both enantiomers was developed.
The last chapter describes the incorporation of N-Fmoc-cis-γ-cyclobutane amino acids in shortened NPY-analogues to develop new selective ligands for Y4R in cooperation with the work group of Prof. C. Cabrele. The biological evaluation is currently ongoing in cooperation with the work group of the late Prof. A. Buschauer.
Translation of the abstract (German)
In der vorliegenden Arbeit wurde eine intramolekulare und mittels sichtbaren Licht induzierte [2+2] Photocycloaddition von amidverbrückten Dienen etabliert, um Azabicycloheptanone aufzubauen, die im weiteren Verlauf zu γ-Cyclobutanaminosäuren umgewandelt wurden. Diese unnatürlichen cyclischen Aminosäuren wurden zudem für den Einbau in verkürzte NPY-Analoga enantioselektiv hergestellt um selektive ...
Translation of the abstract (German)
In der vorliegenden Arbeit wurde eine intramolekulare und mittels sichtbaren Licht induzierte [2+2] Photocycloaddition von amidverbrückten Dienen etabliert, um Azabicycloheptanone aufzubauen, die im weiteren Verlauf zu γ-Cyclobutanaminosäuren umgewandelt wurden. Diese unnatürlichen cyclischen Aminosäuren wurden zudem für den Einbau in verkürzte NPY-Analoga enantioselektiv hergestellt um selektive Liganden für den Y4-Rezeptor zu gewinnen.
Die experimentellen Untersuchungen ergaben, dass der geeignete Reaktionsmodus für diese [2+2] Photocycloaddition ein Energieübertragungsmechanismus ist. Der Iridium-basierte Photokatalysator [Ir(dtb-bpy)(dF(CF3)ppy)2]PF6 diente in dieser Reaktion als Sensibilisator. Für eine erfolgreiche Cycloaddition ist der Substituent am Stickstoffatom entscheidend, damit das Dien die notwendige Konformation einnehmen kann. N-tert-Butyl-, N-Benzyl- und N-Boc-amidderivate cyclisierten zu den entsprechenden Bicyclen von moderaten bis hin zu guten Ausbeuten mit einer hervorragenden Diastereoselektivität.
In Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Prof. J. Rehbein wurden DFT-Berechnungen durchgeführt, die den Einfluss des N-Substituenten der amidverbrückten Diene auf den Ausgang der [2+2] Photocycloaddition untersuchten. Alle berechneten Merkmale wie stationäre Energiewerte, Energiebarrieren und die Art der Übergangszustände wiesen darauf hin, dass für eine erfolgreiche [2+2] Cycloaddition ein ausreichend großer Substituent notwendig ist.
Der nächste Abschnitt dieser Dissertation widmet sich dem Upscaling der Photoreaktion. Hierfür wurde ein Reaktor mit 30 LEDs (λ = 455nm) entwickelt, in dem Photoreaktionen entweder mit 200 mL oder 600 mL Reaktionsvolumen durchgeführt werden können. Mit Hilfe dieser Apparatur wurden bis zu 110 mmol, was in etwa 26 g entspricht, amidverbrücktes Startmaterial in das Zielmolekül, Bicyclus umgesetzt. Die Katalysatormenge wurde hierbei auf 0,1 mol% herabgesetzt.
Ein weiteres wichtiges Thema dieser Arbeit stellte die Umwandlung der erhaltenen bicyclischen Verbindungen in die gewünschten γ-Cyclobutanaminosäuren dar. Durch Refluxieren der tert-Butylderivate A in 25%iger wässriger HCl-Lösung wurden diese zunächst in Chloridsalze der freien Aminosäuren umgewandelt. Die anschließende Boc-Schützung führte zur Bildung der N-Boc-cis-γ-Cyclobutanaminosäuren. Ausgehend von den bereits Boc-geschützten bicyclischen Verbindungen B waren die Zielmoleküle durch den Einsatz von Lithiumhydroxid leicht zugänglich. Unter Birch-Bedingungen konnte die Benzylgruppe in Verbindungen C entfernt werden und die ungeschützten Amidderivate erhalten werden. In zwei weiteren Schritten, Boc-Schützung und basischer Hydrolyse, wurde Derivate in die racemische γ-Cyclobutanaminosäuren umgewandelt.
Drei unterschiedlich N-geschützte Produkte der photokatalytischen [2+2] Cycloaddition wurden somit erfolgreich in die racemische N-Boc-geschützte γ-Cyclobutanaminosäure umgesetzt, die als Ausgangsmaterial für die Racematspaltung mit (4S,5R)-4-Methyl-5-phenyloxazolidin-2-on als chirales Hilfsmittel diente.
Ein weiterer Teil dieser Arbeit stellte die Untersuchung der Birch-Reduktion der N-benzylsubstituierten bicyclischen Verbindungen, insbesondere der enantiomerenreinen Derivate, dar. Im Falle der 6-substituierten Derivate fand nur eine Entschützung statt, während eine analoge Umwandlung der 7-substituierten Derivate das Produkt lieferte. Hierbei handelt es ich um ein GABA-Analogon und auch um ein wichtiges Zwischenprodukt in der Synthese von 3-(Aminomethyl)-5-phenylpentansäure, einem krampflösenden Mittel. Durch diesen Reaktionstypus wurde einerseits ein zweiter enantioselektiver synthetischer Weg zu γ-Cyclobutanaminosäuren und andererseits eine Methodik zur Darstellung beider Enantiomere entwickelt.
Das letzte Kapitel beschreibt den Einbau der synthetisierten N-Fmoc-cis-γ-Cyclobutanaminosäuren in verkürzte NPY-Analoga zur Entwicklung selektiver Liganden für den Y4-Rezeptor in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Prof. C. Cabrele. Die biologischen Testungen der dargestellten Substanzen erfolgt zurzeit in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe des verstorbenen Prof. A. Buschauer.
Metadata last modified: 25 Nov 2020 19:10
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