Anxiety disorders belong to the most prevalent mental disorders worldwide implying a high burden of illness. Due to their complexity and variety of underlying dysfunctions, it remains a challenging task to find optimum pharmacological treatment. Benzodiazepines, which modulate the GABAA or central benzodiazepine receptor, are among the most frequently used substances in this field. However, they ...
Abstract (English)
Anxiety disorders belong to the most prevalent mental disorders worldwide implying a high burden of illness. Due to their complexity and variety of underlying dysfunctions, it remains a challenging task to find optimum pharmacological treatment. Benzodiazepines, which modulate the GABAA or central benzodiazepine receptor, are among the most frequently used substances in this field. However, they hold several side effects, especially at longer application. In the search for alternatives, substances that target the translocator protein (TSPO), also known as peripheral benzodiazepine receptor, yield promising candidates. Within the present work, we aimed to compare the effects of a benzodiazepine and a TSPO ligand, which further binds to GABAA receptors, on stress and anxiety related parameters.
Within a randomized clinical trial, 60 healthy male subjects received either a daily dose of 1.5 mg alprazolam, 150 mg etifoxine or placebo for a period of five days. We applied the Trier Social Stress Test in Virtual Reality, the NPU Threat Test, resting-state functional imaging, and the Continuous Performance Test and assessed self-reports, physiological parameters, salivary and blood markers, objective performance parameters as well as changes of functional brain connectivity.
While alprazolam blunted the response of the HPA axis to acute psychosocial stress, etifoxine increased expression of TSPO independent of additional external stimulation. There were no effects of the medication on subjective or physiological measures of the stress response. Neither alprazolam nor etifoxine had an impact on the anxiety-related startle reflex, while etifoxine attenuated the fear-potentiated startle on day 1 of treatment. Alprazolam increased functional neuronal connectivity within and between several resting- state networks. In neither group, there was strong impairment of alertness or any serious adverse event or study dropout. When focusing on symptoms related to sedation, there were more reports from subjects that had received alprazolam.
The present work revealed different effects of the applied substances on molecular, physiological and neuronal markers of stress and anxiety. Thereby, especially the strength with which the GABAergic system is affected seems to play an important role, while the involvement of TSPO might be rather specific and dependent on the respective pathological state.
Translation of the abstract (German)
Angststörungen gehören zu den häufigsten psychischen Erkrankungen weltweit und gehen mit einer hohen Belastung einher. Auf Grund ihrer Komplexität und Vielzahl an zugrundeliegenden Dysfunktionen bleibt es eine Herausforderung, optimale pharmakologische Behandlung zu erhalten Benzodiazepine, welche den GABAA bzw. zentralen Benzodiazepinrezeptor modulieren, gehören zu den am häufigsten eingesetzten ...
Translation of the abstract (German)
Angststörungen gehören zu den häufigsten psychischen Erkrankungen weltweit und gehen mit einer hohen Belastung einher. Auf Grund ihrer Komplexität und Vielzahl an zugrundeliegenden Dysfunktionen bleibt es eine Herausforderung, optimale pharmakologische Behandlung zu erhalten Benzodiazepine, welche den GABAA bzw. zentralen Benzodiazepinrezeptor modulieren, gehören zu den am häufigsten eingesetzten Substanzen in diesem Bereich. Sie verursachen jedoch, vor allem bei längerer Anwendung, zahlreiche Nebenwirkungen. Auf der Suche nach Alternativen stellen Substanzen, die das Translokator Protein (TSPO), auch bekannt als peripherer Benzodiazepinrezeptor, forcieren, vielversprechende Kandidaten dar. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Effekte eines Benzodiazepins und eines TSPO Liganden, der ferner an GABAA Rezeptoren bindet, auf Stress- und angstassoziierte Parameter zu vergleichen.
Im Rahmen einer randomisierten klinische Studie erhielten 60 gesunde männliche Probanden entweder täglich 1.5 mg Alprazolam, 150 mg Etifoxin oder Placebo über einen Zeitraum von fünf Tagen. Wir setzten den Trier Sozialen Stress Tests in Virtueller Realität, den NPU Threat Test, funktionelle Bildgebung während Ruhe und den Continuous Performance Test ein und erfassten Selbstberichte, physiologische Parameter, Speichel- und Blutmarker, objektive Leistungsparameter sowie Veränderungen der funktionellen Konnektivität im Gehirn.
Während Alprazolam die Reaktion der HPA Achse auf akuten psychosozialen Stress reduzierte, erhöhte Etifoxin die Expression von TSPO unabhängig von weiterer externer Stimulation. Es zeigten sich keine Effekte der Medikation auf subjektive oder physiologische Parameter der Stressreaktion. Weder Alprazolam noch Etifoxin beeinflussten den Angstbezogenen Schreckreflex, während Etifoxin den Furchtpotenzierten Startle an Tag 1 der Behandlung reduzierte. Alprazolam erhöhte die funktionelle neuronale Konnektivität innerhalb und zwischen verschiedenen Ruhenetzwerken. In keiner der Gruppen zeigte sich eine merkliche Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit und es waren keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse oder Studienabbrüche zu verzeichnen. Mit Fokus auf unerwünschte Ereignisse in Zusammenhang mit Sedierung gab es mehr Berichte von Probanden, die Alprazolam erhalten hatten.
Die vorliegende Arbeit ergab unterschiedliche Effekte der eingesetzten Substanzen auf molekulare, physiologische und neuronale Marker von Stress und Angst. Dabei scheint vor allem die Stärke, mit der das GABAerge System beeinflusst wird, eine entscheidende Rolle zu spielen, während die Beteiligung von TSPO eher spezifisch und abhängig vom jeweiligen pathologischen Zustand zu sein scheint.
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