| License: Creative Commons Attribution 4.0 (9MB) |
- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-514477
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.51447
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Open Access Type: | Primary Publication |
| Date: | 19 January 2022 |
| Referee: | Prof. Dr. Jens Schwarzbach |
| Date of exam: | 14 October 2021 |
| Institutions: | Medicine > Lehrstuhl für Psychiatrie und Psychotherapie |
| Keywords: | Hippocampus, hippocampal long-axis, functional parcellation, functional magnetic resonance imaging, fMRI, connectopic mapping, functional connectivity |
| Dewey Decimal Classification: | 600 Technology > 610 Medical sciences Medicine |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 51447 |
Abstract (English)
The hippocampus is an intriguing brain structure that is pivotally involved in numerous complex cognitive functions, including memory formation, emotional processing, and spatial navigation. Interestingly, this functional diversity is sustained by an underlying organization of the hippocampal long-axis. Although the general concept of such a long-axis organization is largely accepted, the exact ...
Abstract (English)
The hippocampus is an intriguing brain structure that is pivotally involved in numerous complex cognitive functions, including memory formation, emotional processing, and spatial navigation. Interestingly, this functional diversity is sustained by an underlying organization of the hippocampal long-axis. Although the general concept of such a long-axis organization is largely accepted, the exact topography of the hippocampal long-axis until now remains elusive. Understanding the functional organization of the hippocampus not only advances the field of fundamental neurosciences, but may also further our understanding of numerous neuropsychiatric conditions that the hippocampus is involved in.
With this motivation, I set out to investigate the functional organization of the hippocampus in a sample of 22 healthy adults, using a novel analysis algorithm applied to functional magnetic resonance imaging (fMRI) data. The two key questions I addressed were (1) whether there are smooth or discrete functional transitions along the hippocampal long-axis and (2) in case of discrete transitions, how many functional subunits are distinguishable.
To tackle these questions, the fMRI data was acquired while the participants performed an object-location memory task, which was facilitated by the use of a 3D virtual reality setup. The dataset was processed with a purely data-driven analysis algorithm to identify the dominant topography of functional connectivity similarity within the hippocampus, based on its functional connectivity to the rest of the brain. More precisely, the neuronal activity within the hippocampus was compared to the activity of the rest of the brain, to determine individual patterns of functional interaction for small hippocampal entities on the millimeter scale. These so-called functional connectivity profiles were then quantified and compared among each other to reveal the topography of functional connectivity similarity within the hippocampus. This topography conveys the dominant pattern of hippocampal organization.
The yielded topography follows the hippocampal long-axis and reveals a modular pattern of hippocampal long-axis organization with several peaks of functional connectivity similarity. To determine the number of functional subunits, we quantified the number of peaks across participants, performed a validation approach based on a simulated null distribution of topographies, and applied the so-called elbow method, an iterative procedure to determine the optimal number of clusters. Overall, these analyses point towards an organization in three functional modules. Thus, we performed parcellations of participant-specific topographies into three parcels using k means clustering and yield consistently arranged longitudinal subunits in most participants.
These results coincide with an abundance of previous studies indicating a discrete tripartition of the hippocampal long-axis. In contrast, there is a second line of research pointing towards a smooth functional long-axis gradient. Due to methodological differences and potential limitations, contradicting studies are often not entirely comparable. The analyses presented in this thesis are not able to definitively settle the matter, as certain shortcomings of our methodology cannot be ruled out, foremost including a potential lack of spatial precision due to the applied spatial smoothing and some ambiguity regarding the number of subunits. However, the opposing theories, namely smooth versus discrete transitions, could be reconciled by a recently suggested view that different patterns of long-axis organization may be superimposed.
Despite the mentioned controversy, intriguing questions arise from the possibility of a tripartite hippocampal organization, including for instance the precise functional roles of three putative longitudinal modules. Previous studies have corroborated the general view that the anterior hippocampus takes part in emotional processing, whereas the posterior hippocampus is involved in spatial and cognitive processes. Within this model, the intermediate module may provide an integrative interface between emotion and cognition.
Furthermore, the analyses presented here may provide a methodological basis for numerous future applications: The data driven approach could not only serve as an automated tool for hippocampal segmentation but can also be applied to any given region of interest and thereby be of use for limitless other neuroscientific questions. Moreover, since hippocampal integrity is disrupted in various neuropsychiatric diseases, including schizophrenia, Alzheimer’s disease, and depression, the applied method may one day be used as a clinical predictive tool for diagnostic purposes, for tracing a disease’s progression, or quantifying treatment responses.
Translation of the abstract (German)
Der Hippocampus ist eine faszinierende Gehirnstruktur, welche an zahlreichen kognitiven Vorgängen beteiligt ist. Diese beinhalten die Gedächtnisbildung, räumliche Navigation sowie emotionale Verarbeitungsmechanismen. Bisherige Studien weisen darauf hin, dass sich diese funktionelle Diversität in einer intrinsischen Organisation der hippocampalen Längsachse widerspiegelt. Während die Existenz ...
Translation of the abstract (German)
Der Hippocampus ist eine faszinierende Gehirnstruktur, welche an zahlreichen kognitiven Vorgängen beteiligt ist. Diese beinhalten die Gedächtnisbildung, räumliche Navigation sowie emotionale Verarbeitungsmechanismen. Bisherige Studien weisen darauf hin, dass sich diese funktionelle Diversität in einer intrinsischen Organisation der hippocampalen Längsachse widerspiegelt. Während die Existenz einer longitudinalen Organisation weitgehend anerkannt ist, ist die exakte Topografie der hippocampalen Längsachse bisher ungeklärt. Die Aufklärung dieser Frage ist nicht nur für das Feld der Neurowissenschaften von Bedeutung, sondern könnte auch unser klinisches Verständnis zahlreicher neuropsychiatrischer Erkrankungen wie Morbus Alzheimer oder Schizophrenie revolutionieren, in deren Pathogenese der Hippocampus eine zentrale Rolle spielt.
Mit dieser Motivation untersuchte ich die funktionelle Organisation des Hippocampus mithilfe funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT), um folgende Fragen zu untersuchen: (1) Folgt das Organisationsmuster im Hippocampus einem gleichmäßigen Gradienten oder weist es diskrete Untereinheiten auf? (2) Falls meine Analysen die letztere Hypothese bestätigten, wie viele hippocampale Untereinheiten können unterschieden werden?
Zur Beantwortung dieser Fragen wurde die Gehirnaktivität von 22 gesunden ProbandInnen während eines Navigationsexperiments mittels ultra-hochauflösender fMRT untersucht. Mithilfe eines kürzlich entwickelten Analysealgorithmus wurde die neuronale Aktivität des Hippocampus in Beziehung zur Aktivität im restlichen Gehirn gestellt, um die sogenannte Topografie der Ähnlichkeit funktioneller Konnektivität innerhalb des Hippocampus zu identifizieren. Diese Topografie visualisiert das dominante funktionelle Organisationsmuster im Hippocampus.
Die identifizierte Topografie verläuft entlang der hippocampalen Längsachse und zeigt ein diskretes Muster funktioneller Organisation in klar abgrenzbaren Untereinheiten. Um die Anzahl der funktionellen Untereinheiten zu eruieren, wandten wir drei verschiedene Methoden an: Erstens quantifizierten und mittelten wir die Anzahl von Maxima in den Topografien aller ProbandInnen, zweitens führten wir eine Validierung mithilfe einer simulierten Nullverteilung von Topografien durch und drittens wandten wir mit der sogenannten Ellbogenmethode ein iteratives Vorgehen an, welches die optimale Anzahl von Clustern errechnet. Insgesamt weisen diese drei Analysen auf eine hippocampale Organisation in drei funktionellen Untereinheiten hin. Daher unterteilte ich die Topografien individueller ProbandInnen mithilfe eines automatisierten Clusteringalgorithmus in jeweils drei Cluster. In der Mehrzahl der erzielten probandInnenspezifischen Parzellierungen sind die drei Untereinheiten konsistent und klar abgrenzbar entlang der hippocampalen Längsachse angeordnet.
Insgesamt sprechen die Resultate also für eine diskrete funktionelle Organisation der hippocampalen Längsachse, welche sich in drei klar abgrenzbare, funktionelle Cluster gliedern lässt. Allerdings weist die hier präsentierte Arbeit gewisse methodische Unzulänglichkeiten auf, darunter allen voran der Verlust räumlicher Sensitivität wegen des räumlichen Glättens der Rohdaten und eine gewisse Unklarheit bezüglich der präzisen Anzahl der Cluster. In der momentan sehr kontrovers diskutierten Frage einer modularen versus graduellen hippocampalen Organisation kann die hier präsentierte Arbeit daher noch keine abschließende Klarheit schaffen. Die erwähnten widersprüchlichen Hypothesen könnten jedoch durch ein kürzlich vorgeschlagenes Modell in Einklang gebracht werden, welches nahelegt, dass im Hippocampus gleichzeitig verschiedene Muster funktioneller Organisation koexistieren.
Abgesehen von der angesprochenen Kontroverse wirft die Möglichkeit einer dreigeteilten funktionellen Organisation weitere spannende Fragen auf, wie etwa die funktionellen Rollen der einzelnen Untereinheiten. In bisherigen Studien verfestigte sich die Sicht, dass der anteriore Teil des Hippocampus eher in emotionalen Vorgängen, und der posteriore Teil eher in kognitiven Prozessen involviert ist. In diesem Modell könnte ein intermediäres Cluster eine integrative Schnittstelle zwischen Emotion und Kognition im Hippocampus darstellen.
Zudem könnten die hier präsentierten Analysen eine methodische Basis für zahlreiche zukünftige Anwendungen bilden: Das rein datengestützte Vorgehen könnte nicht nur als automatisierte Methode für hippocampale Segmentierungen dienen, sondern kann auf jede beliebige Zielregion angewandt werden und somit bei unzähligen anderen neurowissenschaftlichen Fragestellungen helfen. Außerdem könnte die angewandte Methode auch in einem klinischen Kontext zum Einsatz kommen, etwa als Biomarker bei neuropsychiatrischen Erkrankungen.
Metadata last modified: 19 Jan 2022 10:11
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