| License: Creative Commons Attribution 4.0 (6MB) |
- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-521681
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.52168
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Date: | 27 May 2022 |
| Referee: | Prof. Dr. Dr. Ekkehard Haen |
| Date of exam: | 21 April 2022 |
| Institutions: | Chemistry and Pharmacy > Institute of Pharmacy |
| Keywords: | Therapeutisches Drug Monitoring, Kardiovaskuläre Erkrankungen, Psychiatrische Patienten; Dosisbezogener Referenzbereich |
| Dewey Decimal Classification: | 600 Technology > 615 Pharmacy |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 52168 |
Abstract (German)
Die Lebenserwartung psychiatrischer Patienten (Pat) ist etwa 10 Jahre geringer als die der Allgemeinbevölkerung, was vor allem auf kardiovaskuläre Erkrankungen zurückzuführen ist. Um das Risiko vor QTc-Intervallverlängerung (QTcV) und Torsade de pointes-Tachykardien (TdpT) zu verringern, wurden die Tagesmaximaldosen (TDmax) von Citalopram (C) und Escitalopram (E), vor allem für Pat ab 65 Jahren ...
Abstract (German)
Die Lebenserwartung psychiatrischer Patienten (Pat) ist etwa 10 Jahre geringer als die der Allgemeinbevölkerung, was vor allem auf kardiovaskuläre Erkrankungen zurückzuführen ist. Um das Risiko vor QTc-Intervallverlängerung (QTcV) und Torsade de pointes-Tachykardien (TdpT) zu verringern, wurden die Tagesmaximaldosen (TDmax) von Citalopram (C) und Escitalopram (E), vor allem für Pat ab 65 Jahren (Ü65), durch Zulassungsbehörden begrenzt. Eine Auswertung von 1316 C- bzw. 752 E-Datensätzen zeigte, dass in 20% der C- und 29% der E-Fälle Dosierungen oberhalb der TDmax (ÜD) verordnet wurden, wobei insbesondere Ü65 betroffen waren. Die Wirkstoffkonzentrationen (Konz) bei C und E schwankten interindividuell innerhalb des Interdezilbereichs bei einer Dosis um das bis zu 8 bis 13-Fache. Mit dem dosisbezogenen Referenzbereich (DRR) wurden von den TDmax obere Grenzkonzentrationen (Gkonz) für C und E abgeleitet, oberhalb derer von einem klinisch relevanten Risiko für QTcV und TdpT ausgegangen wurde. Trotz Einhaltung der TDmax erreichten 27% der C- und 23% der E-Pat eine Konz oberhalb der Gkonz. Andererseits bauten von den Pat mit ÜD in 39% der C- und in 45% der E-Fälle Konz unterhalb der Gkonz auf. Durch Einhaltung der TDmax kann das absolute Risiko einer Gkonz-Überschreitung bei C um 34% und bei E um 31% gesenkt werden. Statistisch würde bei C nur jeder 3. und bei E nur jeder 4. Pat mit ÜD von einer Dosisreduktion profitieren und vor einer Überschreitung der Gkonz bewahrt werden.
Antihypertensiva (AH) sind von hoher Bedeutung bei psychiatrischen Pat. Bei Stichtagserhebungen wiesen 27% von 21980 Pat eine Verordnung für mind. ein AH auf, wobei der Anteil mit dem Alter auf 72% bei über 80-jährigen anstieg. 52% der antihypertensiv Behandelten erhielten eine blutdrucksenkende Kombinationstherapie, deren Bedeutung mit dem Alter zunahm. Die Top-5 AH waren Ramipril (R), Bisoprolol (B), Metoprolol (M), Hydrochlorothiazid (H) und Amlodipin (A). Insgesamt wurden den Pat im Median 7 Wirkstoffe verordnet, wodurch mathematisch 21 Interaktionen resultieren. Durch eine gleichzeitige Gabe von Psychopharmaka und AH kann es nach der PSIAC-Interaktionsdatenbank vor allem zu einem erhöhten Risiko für Hypotonie, unzureichende Blutdrucksenkung oder QTcV kommen. Für R, B, M, H und A wurde eine Quantifizierungsmethode mittels UHPLC-DAD entwickelt, mit der sich alle Wirkstoffe und internen Standards mit einer Aufarbeitung mittels OASIS PRiME MCX Kartuschen aus Humanserum extrahieren und innerhalb eines Chromatogramms trennen ließen. Aufgrund unzureichender Sensitivität konnte die Methode nicht zur Bestimmung der Wirkstoffe aus Serum nach Verabreichung üblicher Dosierungen eingesetzt werden.
Des Weiteren wurden für R, B, M, H und A DRR nach Haen et al., Hiemke et al. und Haen berechnet. Diese Methoden weisen gewisse Nachteile auf, wobei richtige und präzise DRR die Grundlage für eine korrekte Interpretation gemessener Konz darstellen. Es erfolgte eine Weiterentwicklung der Methodik (DRR.R2019). Als Quellen dienten pro Wirkstoff nicht nur 1 – 4, sondern 25 - 121 Publikationen. Neben der Standardabweichung (SD) der apparenten Clearance (CL/F) wurden auch die SD der Halbwertszeit (t½) sowie des Zeitpunktes der maximalen Wirkstoffkonzentration (tmax) berücksichtigt. Daten aus mehreren vergleichbaren Quellen wurden durch Berechnung gewichteter Mittelwerte zusammengefasst. Als Gewichtungsfaktor diente die Anzahl der untersuchten Probanden. Von t½ wurde die Eliminationskonstante (ke) abgeleitet, mit der wiederum zusammen mit tmax die Absorptionskonstante (ka) iterativ bestimmt wurde. Das Vorliegen einer (nicht-) linearen Pharmakokinetik wurde pro Wirkstoff und Darreichungsform individuell berücksichtigt. Die weiterentwickelte Berechnungsmethode, die auf der Bateman-Funktion basiert, in welche CL/F, ke und ka eingehen, ermöglichte erstmals die Berechnung von DRR für jeden Zeitpunkt ab Therapiebeginn für patientenindividuelle, (un-) regelmäßige Dosierschemata. Die Kalkulation und Visualisierung der DRR.R2019 wurde durch ein eigens programmiertes und validiertes Softwaretool unterstützt. Mit den visualisierten DRR.R2019 ist leicht zu erkennen, ob die gemessene Konz sowohl zur verordneten Dosis als auch zum Zeitpunkt der Blutabnahme passt. Um eine differenziertere Beurteilung der Konz von Pat mit bekannten, objektiv feststellbaren pharmakokinetischen (pk) Besonderheiten zu ermöglichen, wurden DRR.R2019 sowohl für Normpatienten (NPs; i.d.R. junge, gesunde Probanden) als auch für bestimmte nicht-NPs berechnet. Richtigkeit und Präzision der DRR nach den bisher publizierten Methoden sowie des DRR.R2019 wurden bestimmt und verglichen. Der DRR.R2019 wies den geringsten systematischen Fehler und die höchste Präzision bei der Abbildung von in Studien gemessenen Talspiegelkonzentrationen im pk Gleichgewicht auf. Präzision und Richtigkeit bei der Abbildung von Spitzenspiegeln durch DRR.R2019 waren akzeptabel, dennoch sollte die Blutabnahme im Talspiegel erfolgen.
Translation of the abstract (English)
The life expectancy of psychiatric patients (pat) is about 10 years less than that of the general population, mainly due to cardiovascular diseases. To reduce the risk of QTc interval prolongation (QTcV) and torsade de pointes tachycardia (TdpT), the maximum daily doses (dDmax) of citalopram (C) and escitalopram (E) have been limited by regulatory authorities, especially for patients aged 65 and ...
Translation of the abstract (English)
The life expectancy of psychiatric patients (pat) is about 10 years less than that of the general population, mainly due to cardiovascular diseases. To reduce the risk of QTc interval prolongation (QTcV) and torsade de pointes tachycardia (TdpT), the maximum daily doses (dDmax) of citalopram (C) and escitalopram (E) have been limited by regulatory authorities, especially for patients aged 65 and over (O65). An analysis of 1316 C and 752 E records showed that in 20% of C and 29% of E cases, doses above the dDmax (OD) were prescribed, with O65 being particularly affected. The drug concentrations (conc) in C and E varied interindividually within the interdecile range at one dose by up to 8 to 13-fold. Using the dose-related reference range (DRR), upper limit concentrations (ULconc) for C and E were derived from the dDmax, above which a clinically relevant risk for QTcV and TdpT was assumed. Despite adherence to the dDmax, 27% of C and 23% of E patients reached a conc above the ULconc. On the other hand, of the patients with OD, 39% of C and 45% of E cases built up conc below the ULconc. By adhering to the dDmax, the absolute risk of exceeding the ULconc can be reduced by 34% for C and by 31% for E. Statistically, only one in 3 patients with C and only one in 4 patients with E would benefit from a dose reduction and be prevented from exceeding the ULconc.
Antihypertensives (AH) are of high importance in psychiatric patients. 27% of 21980 patients had a prescription for at least one AH, with the proportion increasing with age to 72% for patients over 80 years. 52% of those treated with AH received an antihypertensive combination therapy, the importance of which increased with age. The top 5 AH were ramipril (R), bisoprolol (B), metoprolol (M), hydrochlorothiazide (H) and amlodipine (A). In total, the patients were prescribed a median of 7 drugs, resulting in 21 mathematical interactions. According to the PSIAC interaction database, concomitant administration of psychotropic drugs and AH can lead to an increased risk of hypotension, insufficient blood pressure reduction or QTcV. A quantification method was developed for R, B, M, H and A using UHPLC-DAD, which allowed all drugs and internal standards to be extracted from human serum using OASIS PRiME MCX cartridges and separated within a chromatogram. Due to insufficient sensitivity, the method could not be used to determine the active substances from serum after administration of usual doses.
Furthermore, DRR were calculated for R, B, M, H and A according to Haen et al, Hiemke et al and Haen. These methods have certain disadvantages, whereby correct and precise DRR are the basis for a correct interpretation of measured concentrations. The methodology was further developed (DRR.R2019). Not only 1 - 4, but 25 - 121 publications were used as sources per active substance. In addition to the standard deviation (SD) of the apparent clearance (CL/F), the SD of the half-life (t½) and the time of the maximum drug concentration (tmax) were also considered. Data from several comparable sources were summarised by calculating weighted mean values. The number of subjects studied served as weighting factor. The elimination constant (ke) was derived from t½, which in turn was used together with tmax to iteratively determine the absorption constant (ka). The presence of (non-)linear pharmacokinetics was considered individually for each active substance and dosage form. The further developed calculation method, which is based on the Bateman function, in which CL/F, ke and ka are included, made it possible for the first time to calculate DRR for each time point from the start of therapy for patient-individual, (un)regular dosing schemes. The calculation and visualisation of DRR.R2019 was supported by a specially programmed and validated software tool. With the visualised DRR.R2019 it is easy to see whether the measured conc fits both the prescribed dose and the time of blood sampling. To enable a more differentiated assessment of the conc of patients with known, objectively detectable pharmacokinetic (pk) peculiarities, DRR.R2019 were calculated both for norm patients (NPs; usually young, healthy subjects) and for certain non-NPs. Accuracy and precision of the DRR according to the previously published methods as well as the DRR.R2019 were determined and compared. The DRR.R2019 showed the lowest systematic error and the highest precision in predicting steady state trough level conc measured in studies. Precision and accuracy in predicting steady state peak levels by DRR.R2019 were acceptable, nevertheless blood sampling should be done at trough level.
Metadata last modified: 27 May 2022 09:25
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