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- URN zum Zitieren dieses Dokuments:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-542469
- DOI zum Zitieren dieses Dokuments:
- 10.5283/epub.54246
| Dokumentenart: | Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation) |
|---|---|
| Open Access Art: | Primärpublikation |
| Datum: | 3 Mai 2024 |
| Begutachter (Erstgutachter): | PD Dr. Steffen Pockes |
| Tag der Prüfung: | 18 April 2023 |
| Institutionen: | Chemie und Pharmazie > Institut für Pharmazie > Lehrstuhl Pharmazeutische / Medizinische Chemie I (Prof. Elz) |
| Stichwörter / Keywords: | Caspase-2, Alzheimer’s disease, neurodegenerative disorders, tauopathies, dementia, caspase‐2 inhibitors, synaptic dysfunctions, dendritic spines, protein cleavage, structure-based design, tau cleavage, histamine H₂ receptor, H₂ ligands, receptor subtype selectivity, dopamine D2long receptor, dopamine D3 receptor, carbamoylguanidines, aminothiazoles, aminothiadiazoles, GPR3, UR-MB-355, orphan, GPCR, oGPCR, AF64394, pathway-independent, BRET-based assay |
| Dewey-Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 500 Naturwissenschaften 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 540 Chemie |
| Status: | Veröffentlicht |
| Begutachtet: | Ja, diese Version wurde begutachtet |
| An der Universität Regensburg entstanden: | Ja |
| Dokumenten-ID: | 54246 |
Zusammenfassung (Englisch)
Even though great efforts have been made in the last decades to understand the pathology of Alzheimer's disease and to discover effective and safe drugs, there is still a long way to go to discover a treatment with high efficacy and clinical benefit. This work addresses three different biological targets (Caspase-2, Histamine H₂ receptors, and orphan GPR3) associated with Alzheimer's disease ...
Zusammenfassung (Englisch)
Even though great efforts have been made in the last decades to understand the pathology of Alzheimer's disease and to discover effective and safe drugs, there is still a long way to go to discover a treatment with high efficacy and clinical benefit. This work addresses three different biological targets (Caspase-2, Histamine H₂ receptors, and orphan GPR3) associated with Alzheimer's disease (AD). By synthesizing and pharmacologically characterizing selective ligands for these targets, it was aimed to better understand their role in the context of Alzheimer's disease.
Caspase-2: Since the discovery of the caspase-2 (Casp2)-mediated ∆tau314 cleavage product and its associated impact on tauopathies such as Alzheimer's disease, the design of selective Casp2 inhibitors has become a focus in medicinal chemistry research. The peptidic Casp2 inhibitors of this study served as excellent in vitro pharmacological tools, strengthening the case for targeting caspase-2 as a novel target for treating Alzheimer’s disease. In vitro experiments revealed that Casp2 inhibitors could restore synaptic dysfunctions and prevent Δtau314 from accumulating in the dendritic spines. The insights of this structure-activity relationship study pave the way toward peptidomimetic and small molecule Casp2 inhibitors with superior physicochemical and pharmacokinetic properties to ensure better bioavailability and blood-brain barrier permeability.
Histamine H₂ receptor: The goal of this work was the development and biological evaluation of selective and potent histamine H₂ receptor agonists, which are supposed to serve as pharmacological tools to understand the function of H₂R in the central nervous system (CNS). Studies are reporting that the stimulation of postsynaptic H₂R has positive effects on learning and memory. Therefore, targeting the H₂R could be a potential treatment for neurodegenerative diseases. In this context, it is essential to overcome the drawbacks of previous H₂ agonists, especially the poor bioavailability and blood-brain barrier crossing of guanidine-type H₂ agonists (e.g., arpromidine and impromidine) as well as the stability problems of acylguanidine-type H₂ agonists (e.g., UR-AK24). The carbamoylguanidine-type H₂ ligands of this work are characterized by improved stability and bioavailability. At the same time, they demonstrate excellent selectivity within the histamine receptor family, but also towards other GPCRs such as the D2long/3 receptors.
GPR3: The orphan G protein-coupled receptor (oGPCR) GPR3 represents a potential drug target for the treatment of, e.g., Alzheimer’s disease. GPR3 mediates the formation of amyloid-beta peptides in neurons by interacting with β-arrestin2 and stimulating γ-secretase activity. However, the limited toolbox of pharmacological assays has hampered the development of advanced ligands. This study aimed the development of a signaling pathway-independent readout of compound-GPR3 interaction that is based on luciferase-tagged GPR3 and fluorescently labeled ligands. From computational binding pose predictions of the most potent currently available GPR3 ligand, a series of fluorescent AF64394 analogs were designed and synthesized and assessed their suitability for BRET-based binding studies. The best ligand, UR-MB-355, binds to GPR3 with nanomolar affinity. This novel binding assay will foster the development of future drugs acting through the pharmacologically attractive oGPCR.
Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)
Obwohl in den letzten Jahrzehnten große Anstrengungen unternommen wurden, um die Pathologie der Alzheimer-Krankheit zu verstehen und wirksame und sichere Arzneimittel zu entdecken, ist es noch ein weiter Weg bis zur Entdeckung einer Behandlung mit hoher Wirksamkeit und klinischem Nutzen. Diese Arbeit befasst sich mit drei verschiedenen biologischen Targets (Caspase-2, Histamin-H₂-Rezeptoren und ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)
Obwohl in den letzten Jahrzehnten große Anstrengungen unternommen wurden, um die Pathologie der Alzheimer-Krankheit zu verstehen und wirksame und sichere Arzneimittel zu entdecken, ist es noch ein weiter Weg bis zur Entdeckung einer Behandlung mit hoher Wirksamkeit und klinischem Nutzen. Diese Arbeit befasst sich mit drei verschiedenen biologischen Targets (Caspase-2, Histamin-H₂-Rezeptoren und Orphan-GPR3), die mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung stehen. Durch die Synthese und pharmakologische Charakterisierung von selektiven Liganden für diese Targets sollte deren Rolle im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit besser verstanden werden.
Caspase-2: Seit der Entdeckung des Caspase-2 vermittelten ∆tau314-Spaltprodukts und dessen Auswirkungen auf Tauopathien wie die Alzheimer-Krankheit ist die Entwicklung selektiver Casp2-Inhibitoren zu einem Schwerpunkt der medizinisch-chemischen Forschung geworden. Die peptidischen Casp2-Inhibitoren dieser Studie dienen als hervorragende pharmakologische In-vitro-Werkzeuge, welche Caspase-2 als aussichtsreiches Target für die Behandlung der Alzheimer Erkrankung stärken. In-vitro-Experimente zeigten, dass Casp2-Inhibitoren synaptische Dysfunktionen wiederherstellen und die Anreicherung von Δtau314 in den dendritischen Dornfortsätzen verhindern können. Die Erkenntnisse dieser Struktur-Aktivitäts-Beziehungsstudie ebnen den Weg zu peptidomimetischen und small molecule Casp2-Inhibitoren mit guten physikochemischen und pharmakokinetischen Eigenschaften, die eine bessere Bioverfügbarkeit und ZNS-Gängigkeit gewährleisten.
Histamin H₂-Rezeptor: Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung und biologische Bewertung von selektiven und potenten Histamin-H₂-Rezeptor-Agonisten, die als pharmakologische Werkzeuge zum Verständnis der Funktion des H2R im zentralen Nervensystem (ZNS) dienen sollen. Vorangegangenen Studien berichten, dass die Stimulation des postsynaptischen H2R positive Auswirkungen auf kognitive Fähigkeiten hat. Daher könnte eine gezielte Beeinflussung des H₂R eine Behandlungsmöglichkeit für neurodegenerative Erkrankungen darstellen. In diesem Zusammenhang ist es wichtig, die Nachteile bisheriger H₂-Agonisten zu überwinden, insbesondere die schlechte Bioverfügbarkeit und Blut-Hirn-Schrankenüberwindung von H₂-Agonisten des Guanidin-Typs (z. B. Arpromidin und Impromidin) sowie die Stabilitätsprobleme von H₂-Agonisten des Acylguanidin-Typs (z. B. UR-AK24). Die in dieser Arbeit entwickelten H₂-Liganden vom Carbamoylguanidin-Typ zeichnen sich durch verbesserte Stabilität und Bioverfügbarkeit aus. Gleichzeitig zeigen sie eine ausgezeichnete Selektivität innerhalb der Histamin-Rezeptoren, aber auch gegenüber anderen GPCRs wie den D2long/3-Rezeptoren.
GPR3: Der orphan G-Protein-gekoppelte Rezeptor (oGPCR) GPR3 ist ein potenzielles Target für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit. GPR3 vermittelt die Bildung von Amyloid-beta in Neuronen durch Interaktion mit β-Arrestin2 und Stimulation der γ-Sekretase-Aktivität. Die begrenzte Anzahl pharmakologischer Assay-Systeme für dieses Target hat jedoch die Entwicklung neuer Liganden beeinträchtigt. Ziel dieser Studie war die Entwicklung eines Signalweg unabhängigen Assays der die Interaktion zwischen Wirkstoff und GPR3 misst. Ausgehend von rechnerischen Vorhersagen der Bindung des stärksten derzeit verfügbaren GPR3-Liganden wurde eine Reihe von fluoreszierenden AF64394-Analoga entwickelt und synthetisiert und ihre Eignung für BRET-basierte Bindungsstudien bewertet. Der beste Ligand, UR-MB-355, bindet an GPR3 mit nanomolarer Affinität. Dieser neuartige Assay wird die Entwicklung künftiger Arzneimittel fördern, die über den pharmakologisch attraktiven oGPCR wirken.
Metadaten zuletzt geändert: 03 Mai 2024 05:07
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