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- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-549637
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.54963
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Open Access Type: | Primary Publication |
| Date: | 6 November 2023 |
| Referee: | Professor Caroline Nothdurfter |
| Date of exam: | 26 October 2023 |
| Institutions: | Medicine > Lehrstuhl für Psychiatrie und Psychotherapie |
| Keywords: | Translocator Protein 18 kDa (TSPO), Stress, Anxiety, Etifoxin, Alprazolam |
| Dewey Decimal Classification: | 600 Technology > 610 Medical sciences Medicine |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 54963 |
Abstract (German)
In der multifaktoriellen Entstehungshypothese psychiatrischer Erkrankungen wie der Depression oder den Angststörungen wird der Exposition gegenüber Stress eine besondere Rolle zugesprochen. Ein potentieller, präventiv-therapeutischer Ansatz zum Umgang mit akutem Stress liegt in der pharmakologischen Akutintervention, wobei das Anxiolytikum Etifoxin durch seinen dualen Wirkmechanismus als ...
Abstract (German)
In der multifaktoriellen Entstehungshypothese psychiatrischer Erkrankungen wie der Depression oder den Angststörungen wird der Exposition gegenüber Stress eine besondere Rolle zugesprochen. Ein potentieller, präventiv-therapeutischer Ansatz zum Umgang mit akutem Stress liegt in der pharmakologischen Akutintervention, wobei das Anxiolytikum Etifoxin durch seinen dualen Wirkmechanismus als Modulator des γ-Aminobuttersäure (GABA)A-Rezeptors und Ligand des Translokatorproteins 18 kDa (TSPO) als vielversprechender Ansatzpunkt identifiziert werden konnte.
Ziel der vorliegenden Studie war die Erforschung des Einflusses von Etifoxin auf die Serum-Konzentrationsverläufe von Cortisol und diversen Zytokinen als Biomarker für die akute Stressreaktion bei Exposition gegenüber psychosozialem Stress.
Hierfür unterzogen sich 60 physisch und psychisch gesunde, männliche Probanden einer fünftägigen, randomisierten, dreiarmigen und doppelt verblindeten Medikamentenstudie mit dreimal täglicher Einnahme von je einem Placebo, 0,5 mg Alprazolam oder 50 mg Etifoxin und der Absolvierung psychologischer Tests wie dem Trier sozialen Stresstest (TSST).
Nach fünftägiger Alprazolam-Einnahme zeigten sich in der Alprazolam-Gruppe die Serum-Konzentrationen von Cortisol im Vergleich zur Placebo-Gruppe sowohl vor als auch nach Absolvierung des TSST signifikant erniedrigt, was auf die bereits durch diverse Studien belegte, Alprazolam-induzierte Modulation GABAerger Synapsen im Nucleus paraventricularis und daraus resultierende Dämpfung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden (HPA)-Achse zurückgeführt werden kann. Ein signifikanter Konzentrationsunterschied zwischen der Etifoxin- und Placebo-Interventionsgruppe konnte hingegen nicht aufgezeigt werden, obwohl Etifoxin ebenfalls als Modulator des GABAA-Rezeptor fungiert. Auch unter Berücksichtigung multipler, konfundierender Variablen bietet dieses Resultat neue Aufschlüsse über den Wirkmechanismus von Etifoxin, insbesondere hinsichtlich des geringeren Einflusses von Etifoxin auf die HPA-Achse unter GABAerger Modulation im Vergleich zu Alprazolam.
Im Rahmen der Analyse der Zytokine zeigte sich eine signifikante, gruppenunabhängige Konzentrationssteigerung über den Verlauf der Zeit bei Interleukin IL-12/IL-23p40, während bei dem Tumornekrosefaktor-α, dem Monocyte Chemoattractant Protein MCP‐1 und dem Macrophage Inflammatory Protein MIP-1β ein signifikanter, gruppenunabhängiger Konzentrationsabfall über den Verlauf der Zeit zu verzeichnen war. Bei bisher spärlicher und teils noch uneinheitlicher Studienlage dient dies lediglich als Anhaltspunkt für folgende Studien, wobei die exakten Konzentrationsverläufe über den Verlauf der Zeit und die Einflüsse anxiolytischer Medikamente auf die Konzentrationsverläufe selbst tiefer evaluiert werden sollten, um eine Verbindung zwischen subjektivem Stressempfinden und objektiver, systemischer Stressreaktion zu schaffen.
Unklar bleibt vorerst weiterhin, inwieweit das Anxiolytikum Etifoxin neben seiner dämpfenden Wirkung auf das subjektive Angstempfinden auch die objektiven, molekularen Stressparameter beeinflussen und somit auf lange Sicht auch auf zellulärer Ebene präventive Einflüsse auf das Stresserleben nehmen kann.
Translation of the abstract (English)
In the multivariate hypothesis regarding the development of psychiatric disorders like depression or anxiety disorders, the exposure to stress is considered to play a crucial part. Pharmacological intervention may be a potential preventive-therapeutic approach of coping with acute stress. Hereby, the anxiolytic etifoxine seems to be a promising pharmaceutical target due to its dual mechanism of ...
Translation of the abstract (English)
In the multivariate hypothesis regarding the development of psychiatric disorders like depression or anxiety disorders, the exposure to stress is considered to play a crucial part. Pharmacological intervention may be a potential preventive-therapeutic approach of coping with acute stress. Hereby, the anxiolytic etifoxine seems to be a promising pharmaceutical target due to its dual mechanism of action of modulating both the effect of the γ-aminobutyric acid (GABA)A-receptor and the translocator protein 18 kDa (TSPO).
The present study aimed to explore the influence of etifoxine as a TSPO ligand on the serum concentration of cortisol and various cytokines as biomarkers of the acute stress reaction after exposure to acute psychosocial stress in comparison with a benzodiazepine and a placebo.
Over a period of five days, 60 physically and mentally healthy male participants underwent a randomized, three-arm, double-blind drug trial, three times a day either taking a placebo, 0.5 mg alprazolam or 50 mg etifoxine while completing psychological tests like the Trier Social Stress Test (TSST).
After five days of drug administration, the concentration of serum cortisol was significantly decreased in the alprazolam group compared with the placebo control group, both before and after completing the TSST. This can be attributed to the alprazolam-induced modulation of GABAergic synapses in the paraventricular nucleus, resulting in the attenuation of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA)-axis. However, no statistically significant difference in the concentrations between the etifoxine and placebo intervention groups could be detected, even though etifoxine is also known to be a modulator of the GABAA-receptor.
Even considering multiple confounding variables, this provides further insight into the mechanism of action of etifoxine, particularly regarding the limited impact of etifoxine on the HPA-axis through GABAergic modulation compared with alprazolam.
The analysis of cytokines demonstrated a significant, group-independent increase in the concentration of interleukin IL-12/IL-23p40 over time, whereas tumor necrosis factor-α, the monocyte chemoattractant protein MCP-1, and the macrophage inflammatory protein MIP-1β showed a significant, group-independent concentration decrease over time with no significant group differences.
So far, the data of conducted studies is still limited and partially inconsistent. Therefore, these results primarily serve as guidance for follow-up studies focusing on investigating the exact time course of the concentration changes for each of the investigated cytokines and the influence of anxiolytic medication on the course of concentration changes, to establish a link between the subjective perception of stress and the objective systemic stress response.
Ultimately, it remains unclear to what extent the TSPO-ligand etifoxine, in addition to its anxiolytic effect, can modulate the objective, molecular parameters of stress and therefore may have a preventive influence on the experience of stress on a cellular level.
Metadata last modified: 06 Nov 2023 10:30
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