Synthesis of covalent and non-covalent photoswitchable derivatives and their biological applications

Dokumentenart:	Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation)
Open Access Art:	Primärpublikation
Datum:	11 November 2023
Begutachter (Erstgutachter):	Prof. Dr. Burkhard König
Tag der Prüfung:	9 November 2023
Institutionen:	Nicht ausgewählt
Stichwörter / Keywords:	photoswitches, µ-opioid receptor, G-protein-coupled receptor, covalent, fentanyl, nitazene, etonitazene, isotonitazene, dynamics, unnatural amino acids
Dewey-Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik > 540 Chemie 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 570 Biowissenschaften, Biologie
Status:	Veröffentlicht
Begutachtet:	Ja, diese Version wurde begutachtet
An der Universität Regensburg entstanden:	Ja
Dokumenten-ID:	55120

Zusammenfassung (Englisch)

This thesis presents the design, synthesis and evaluation of covalent and non-covalent photoswitchable ligands for various biological purposes. One such purpose was to obtain photocontrol of µ-opioid receptor (µOR) activity. This was achieved to varying degrees either by attaching a photoswitch unit to fentanyl (Chapter 1 & 2) or by incorporating a photoswitch unit into the nitazene structure ...

Zusammenfassung (Englisch)

This thesis presents the design, synthesis and evaluation of covalent and non-covalent photoswitchable ligands for various biological purposes. One such purpose was to obtain photocontrol of µ-opioid receptor (µOR) activity. This was achieved to varying degrees either by attaching a photoswitch unit to fentanyl (Chapter 1 & 2) or by incorporating a photoswitch unit into the nitazene structure (Chapter 3), with both ligands known to display a strong potency towards µOR. Furthermore, covalent derivatives of both fentanyl and nitazene were successfully developed that offer differing functions than freely diffusible ligands, as discussed in Chapter 2 & 3. Alternatively, photoswitchable amino acids were covalently incorporated by means of co-translation into a protein of interest for a rather different biological purpose. This purpose was to evaluate whether photoswitches can be used as energy funnels to insert dynamic motions site-selectively into a protein via rapid photoisomerization, and to discern whether such processes could allow for dynamic control of protein activity (Chapter 4). In order to expand the repertoire of photoswitchable amino acids that could be co-translationally incorporated into proteins, arylazopyrazole derivatives of the amino acid phenylalanine were further developed and described in this thesis (Chapter 5).

Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)

Diese Arbeit präsentiert das Design, die Synthese und die Bewertung kovalenter und nichtkovalenter photoschaltbarer Liganden für verschiedene biologische Zwecke. Ein solcher Zweck bestand darin, eine Photokontrolle der Aktivität des µ-Opioidrezeptors (µOR) zu erreichen. Dies wurde in unterschiedlichem Maße entweder durch Anbringen einer Photoschaltereinheit an Fentanyl (Kapitel 1 und 2) oder ...

Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)

Diese Arbeit präsentiert das Design, die Synthese und die Bewertung kovalenter und nichtkovalenter photoschaltbarer Liganden für verschiedene biologische Zwecke. Ein solcher Zweck bestand darin, eine Photokontrolle der Aktivität des µ-Opioidrezeptors (µOR) zu erreichen. Dies wurde in unterschiedlichem Maße entweder durch Anbringen einer Photoschaltereinheit an Fentanyl (Kapitel 1 und 2) oder durch den Einbau einer Photoschaltereinheit in die Nitazenstruktur (Kapitel 3) erreicht, wobei beide Liganden bekanntermaßen eine starke Wirksamkeit gegenüber µOR aufweisen. Darüber hinaus wurden erfolgreich kovalente Derivate von Fentanyl und Nitazen entwickelt, die andere Funktionen als frei diffundierbare Liganden bieten, wie in Kapitel 2 und 3 diskutiert. Alternativ wurden photoschaltbare Aminosäuren mittels Co-Translation kovalent in ein für a interessantes Protein eingebaut eher anderer biologischer Zweck. Dieser Zweck bestand darin, zu bewerten, ob Photoschalter als Energietrichter verwendet werden können, um dynamische Bewegungen ortsselektiv durch schnelle Photoisomerisierung in ein Protein einzuführen, und herauszufinden, ob solche Prozesse eine dynamische Kontrolle der Proteinaktivität ermöglichen könnten (Kapitel 4). Um das Repertoire an photoschaltbaren Aminosäuren, die co-translational in Proteine eingebaut werden könnten, zu erweitern, wurden in dieser Arbeit Arylazopyrazol-Derivate der Aminosäure Phenylalanin weiterentwickelt und beschrieben (Kapitel 5).

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