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- URN zum Zitieren dieses Dokuments:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-587357
- DOI zum Zitieren dieses Dokuments:
- 10.5283/epub.58735
| Dokumentenart: | Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation) |
|---|---|
| Open Access Art: | Primärpublikation |
| Datum: | 1 Juli 2025 |
| Begutachter (Erstgutachter): | Prof. Dr. Markus Feuerer |
| Tag der Prüfung: | 9 Juli 2024 |
| Institutionen: | Medizin > Lehrstuhl für Immunologie |
| Stichwörter / Keywords: | CD8 T cell, Staphylococcus epidermidis, Immunmodulation |
| Dewey-Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 570 Biowissenschaften, Biologie 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin |
| Status: | Veröffentlicht |
| Begutachtet: | Ja, diese Version wurde begutachtet |
| An der Universität Regensburg entstanden: | Ja |
| Dokumenten-ID: | 58735 |
Zusammenfassung (Englisch)
As the outermost barrier of the body, the skin protects us from harmful environmental influences, microorganisms and dehydration. The skin is colonised by countless microorganisms such as viruses, fungi and bacteria, which form the so-called skin microbiome. The immune system of the skin and the microbiome are in constant interaction with each other. Maintaining skin homeostasis requires a ...
Zusammenfassung (Englisch)
As the outermost barrier of the body, the skin protects us from harmful environmental influences, microorganisms and dehydration. The skin is colonised by countless microorganisms such as viruses, fungi and bacteria, which form the so-called skin microbiome. The immune system of the
skin and the microbiome are in constant interaction with each other. Maintaining skin homeostasis requires a finely balanced immune system to prevent the spread of pathogens while simultaneously tolerating harmless commensals to avoid chronic immune responses. The bacterium Staphylococcus epidermidis (S. epidermidis) is one of the most frequently isolated representatives of the human skin microbiome. S. epidermidis is usually considered a commensal, but can also cause serious infections under certain circumstances. Interestingly, hardly any immune response is induced during these infections.
This thesis therefore investigated how and whether S. epidermidis can regulate immune responses. In particular, an antigen-specific immune response involving CD8 T cells and antigenpresenting cells was investigated, as these cells make up a large proportion of the immune cells of the epidermis and are essential for an early control of infections. Bone marrow-derived dendritic
cells (BMDCs) and OT-I CD8 T cells were used in a co-culture system. The presentation of the processed ovalbumin (OVA) protein by BMDCs triggers antigen-specific proliferation of the OT-I CD8 T cells. By adding S. epidermidis to the co-cultures, its effect on the activation and proliferation of OT-I CD8 T cells was investigated. S. epidermidis suppressed the proliferation of
antigen-specific OT-I CD8 T cells. This suppression was dependent on the concentration of contacting bacteria. We could show that interferon γ (IFNγ) and nitric oxide (NO) were the critical molecules in this regulatory mechanism. Our data suggest that the OT-I CD8 T cells directly recognise S. epidermidis via pattern recognition receptors (PRRs). This activation together with the OVA antigen-specific activation through the T cell receptor (TCR) induced an early release of IFNγ by the memory fraction of OT-I CD8 T cells within hours. In addition, by the use of IFNγ-/-and IFNγR-/- BMDCs in co-cultures, BMDCs could be excluded as source of IFNγ and identified as the target of IFNγ. The early IFNγ in turn induced the release of NO by BMDCs, which ultimately suppressed the proliferation of the entire OT-I CD8 T cell pool, including the naive fraction. The critical role of NO in the suppression of OT-I CD8 T cells was validated by co-culture experiments with iNOS-/- BMDCs. Interestingly, this mechanism seems to be triggered by the direct recognition of S. epidermidis by memory CD8 T cells. RNA analyses of proliferating and
resting OT-I CD8 T cells were used to assess the possible expression of PRRs and to characterise the transcriptome of the suppressed OT-I CD8 T cells.
The here described suppressive mechanism could play a role in maintaining skin homeostasis by the immune system, but could also be involved in immune evasion of S. epidermidis due to the suppression of CD8 T cells.
Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)
Als äußerste Barriere unseres Körpers schützt uns die Haut vor schädlichen Umwelteinflüssen, Mikroorganismen und Austrocknung. Die Haut wird von unzähligen Mikroorganismen wie Viren, Pilzen und Bakterien besiedelt, die das sogenannte Hautmikrobiom bilden. Das Immunsystem der Haut und das Mikrobiom stehen in ständiger Interaktion miteinander. Die Aufrechterhaltung der Hauthomöostase erfordert ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)
Als äußerste Barriere unseres Körpers schützt uns die Haut vor schädlichen Umwelteinflüssen, Mikroorganismen und Austrocknung. Die Haut wird von unzähligen Mikroorganismen wie Viren, Pilzen und Bakterien besiedelt, die das sogenannte Hautmikrobiom bilden. Das Immunsystem der Haut und das Mikrobiom stehen in ständiger Interaktion miteinander. Die Aufrechterhaltung
der Hauthomöostase erfordert dabei ein fein balanciertes Immunsystem um die Ausbreitung von Pathogenen zu verhindern, während Kommensalen toleriert werden müssen um chronische Immunreaktionen zu vermeiden. Das Bakterium Staphylococcus epidermidis (S. epidermidis) ist einer der am häufigsten isolierten Vertreter des menschlichen Hautmikrobioms. Normalerweise
wird S. epidermidis als Kommensale eingeordnet, kann aber unter bestimmten Umständen auch schwere Infektionen verursachen. Interessanterweise wird bei diesen Infektionen kaum eine Immunreaktion ausgelöst.
In dieser Arbeit wurde daher untersucht, wie und ob S. epidermidis Immunantworten regulieren kann. Insbesondere wurde eine antigenspezifische Immunantwort unter Beteiligung von CD8-TZellen und antigenpräsentierenden Zellen untersucht, da diese Zellen einen Großteil der epidermalen Immunzellen ausmachen und für eine frühe Kontrolle von Infektionen essentiell sind.
Dendritische Zellen aus Knochenmark (BMDCs) und OT-I CD8 T-Zellen wurden in einem Kokultur-System verwendet. Die Präsentation des prozessierten Ovalbumin (OVA)-Proteins durch BMDCs löst die antigenspezifische Proliferation der OT-I CD8 T-Zellen aus. Durch Zugabe von S. epidermidis zu den Kokulturen wurde dessen Wirkung auf die Aktivierung und Proliferation
von OT-I CD8 T-Zellen untersucht. S. epidermidis unterdrückte die Proliferation von antigenspezifischen OT-I CD8 T-Zellen. Diese Suppression war abhängig von der Konzentration der kontaktierenden Bakterien. Wir konnten zeigen, dass Interferon γ (IFNγ) und Stickstoffmonoxid (NO) die entscheidenden Moleküle in diesem Regulationsmechanismus sind.
Unsere Daten deuten darauf hin, dass OT-I CD8 T-Zellen S. epidermidis direkt über Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) erkennen. Diese Aktivierung führte zusammen mit der OVA antigenspezifischen Aktivierung über den T-Zell-Rezeptor innerhalb von Stunden zu einer frühen Freisetzung von IFNγ durch die Fraktion der OT-I CD8 T-Gedächtniszellen. Durch die Verwendung von IFNγ-/- und IFNγR-/- BMDCs in den Kokulturen konnten BMDCs als Quelle von IFNγ ausgeschlossen und als Ziel von IFNγ identifiziert werden. Das frühe IFNγ wiederum induzierte die Freisetzung von NO durch BMDCs, was letztlich die Proliferation des gesamten OT-I CD8 T-Zell Pools, einschließlich der naiven Fraktion, unterdrückte. Die entscheidende Rolle von NO bei der Unterdrückung von OT-I CD8 T-Zellen wurde durch Kokultur-Experimente mit
iNOS-/- BMDCs bestätigt. Interessanterweise scheint dieser Mechanismus durch die direkte Erkennung von S. epidermidis durch CD8 T-Gedächtniszellen ausgelöst zu werden. RNA Analysen von proliferierenden und nicht-proliferierenden OT-I CD8 T-Zellen wurden verwendet, um die mögliche Expression von PRRs zu bewerten und das Transkriptom der unterdrückten OT-I CD8 T-Zellen zu charakterisieren.
Der hier beschriebene Mechanismus könnte eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der Homöostase der Haut durch das Immunsystem spielen, könnte aber auch in der Immunevasion von S. epidermidis durch die Unterdrückung von CD8-T-Zellen beteiligt sein.
Metadaten zuletzt geändert: 01 Jul 2025 04:49
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