The role of the Translocatorprotein (TSPO) 18 kDa in a psychopathological animal model for anxiety and depression

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-589791
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.58979

Fischer, Lilith

License: Creative Commons Attribution No Derivatives 4.0
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Date of publication of this fulltext: 27 Aug 2024 11:04

Details

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	27 August 2024
Referee:	Prof. Dr. Rainer Rupprecht and Prof. Dr. Christian Wetzel
Date of exam:	18 July 2024
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Psychiatrie und Psychotherapie
Keywords:	TSPO, Hab-Lab Tiermodell, Etifoxine
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	58979

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Abstract (English)

Abstract (English)

The overall goal of this study was to investigate TSPO 18 kDa in the HAB-LAB animal model of psychopathologies and gain deeper insights into TSPO as a therapeutic target in psychiatric disorders. TSPO is a channel protein located in the outer mitochondrial membrane that is essential for neurosteroid synthesis with rate-limiting features. Neuros- teroids facilitate neurotransmission at the GABAA-receptor, thereby mediating anxiolytic properties. The TSPO ligand etifoxine acts through enhanced neurosteroid synthesis as an anxiolytic compound. The present study sought further insights into the functioning of etifoxine, especially under pathological conditions. The present study confirms the anxiolytic effect of etifoxine but also unravels a sex difference, as etifoxine acted anxi- olytic in HAB females, only. In males of the HAB breeding line, etifoxine did not lead to a reduction of anxiety-related behavior. These results are significant concerning the higher prevalence of psychiatric disorders, especially anxiety disorders in females. The study extends previous observations that the therapeutic effect of etifoxine might be lim- ited to pathological conditions with a disrupted neurosteroid system. Other sex-related differences need to be considered in the use of TSPO. The study further confirms that the TSPO ligand etifoxine has no ameliorative effect on depressive behavior in rats bred for high and low anxiety-related behavior. Consistent with the current state of the relevant literature, etifoxine had no effect on stress reactivity in animals with pathological conditions. However, treatment with eti- foxine resulted in an increased corticosterone response in animals that were not selected for anxiety-related behavior. These results are in contrast with earlier findings. The re- sults highlight the importance of further investigating the relationship between TSPO and stress response in pathological conditions, particularly in the context of anxiety disorders. In addition, etifoxine treatment revealed a reduction of OXT receptor binding in the central amygdala of HAB females. This could be due to increased OXT signaling in the brain, but it requires further proof. So far, limited research is available regarding the re- lationship between TSPO and OXT. Importantly, those findings reinforce the significance of considering neuroendocrine systems in anxiety disorders’ onset. The present work proved the potential of TSPO as a target for the treatment of anxiety disorders and showed the pivotal importance of including female subjects in basal research, especially in the neurobiological fields.

Translation of the abstract (German)

Das Ziel dieser Studie war es, das Translokatorprotein (TSPO) 18 kDa in einem psy- chopathologischen Tiermodell für Angst und Depression zu untersuchen, um tiefere Ein- blicke in die Rolle von TSPO bei psychiatrischen Störungen und deren potenziellen ther- apeutischen Angriffspunkte zu gewinnen. TSPO ist ein Kanalprotein, das sich in der äusseren Mitochondrienmembran befindet und für die Neurosteroid-Synthese mit limi- tierenden Eigenschaften wesentlich ist. Neurosteroide erleichtern die Neurotransmission am GABAA-Rezeptor und vermitteln dadurch anxiolytische Eigenschaften. Der TSPO- Ligand Etifoxin wirkt durch verstärkte Neurosteroidsynthese anxiolytisch. In der vor- liegenden Studie wurde versucht, weitere Erkenntnisse über die Funktionsweise von Eti- foxin anhand der auf hohes bzw. niedriges Angst-ähnliches Verhalten gezüchteter Ratten zu gewinnen. Die vorliegende Studie bestätigt die anxiolytische Wirkung von Etifoxin, deckt aber auch einen Geschlechtsunterschied auf, da Etifoxin nur bei Weibchen mit hohem Angst-ähnlichen Verhalten anxiolytisch wirkte. Bei den männlichen Tieren mit hohem Angst-ähnlichen Verhalten führte Etifoxin nicht zu einer Verringerung des Angst- ähnlichen Verhaltens. Diese Ergebnisse sind im Hinblick auf die höhere Prävalenz psychi- atrischer Störungen, insbesondere von Angststörungen, bei Frauen von Bedeutung. Die Studie erweitert frühere Beobachtungen, wonach die therapeutische Wirkung von Eti- foxin auf pathologische Zustände mit einem gestörten Neurosteroid-System beschränkt sein könnte. Weitere geschlechtsspezifische Unterschiede müssen bei der Anwendung von TSPO berücksichtigt werden. Die Studie bestätigt ausserdem, dass der TSPO-Ligand Etifoxin in dem Tiermodell der auf hohes bzw. niedriges Angst-ähnliches Verhalten gezüchteter Ratten keine verbessernde Wirkung auf depressives Verhalten hat. In Übere- instimmung mit dem aktuellen Stand der Literatur hatte Etifoxin keine Auswirkungen auf die Stressreaktivität bei Tieren mit pathologischen Zuständen. Die Behandlung mit Etifoxin führte jedoch zu einer erhöhten Kortikosteronreaktion bei Tieren, die nicht auf Angst-ähnliches Verhalten selektiert wurden. Die Ergebnisse unterstreichen, wie wichtig es ist, die Beziehung zwischen TSPO und der Stressreaktion unter pathologischen Be- dingungen weiter zu untersuchen, insbesondere im Zusammenhang mit Angststörungen. Darüber hinaus zeigte die Behandlung mit Etifoxin eine Verringerung der Oxytocin- Rezeptorbindung in der zentralen Amygdala von Weibchen mit hohem Angst assoziierten Verhalten. Dies könnte auf eine verstärkte Oxytocin-Signalisierung im Gehirn zurück- zuführen sein, bedarf jedoch weiterer Forschung. Bislang gibt es nur wenige Forschungsergeb- nisse über die Beziehung zwischen TSPO und Oxytocin. Wichtig ist, dass diese Ergebnisse die Bedeutung der Berücksichtigung neuroendokriner Systeme bei der Entstehung von Angststörungen unterstreichen. Die vorliegende Arbeit beweist das Potenzial von TSPO als Ziel für die Behandlung von Angststörungen und zeigt, wie wichtig es ist, weibliche Probanden in die Forschung einzubeziehen, insbesondere in neurobiologischen Bereichen.

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