A dividing cell’s demand for ribosomes hinges on the synthesis of ribosomal RNA (rRNA), a process mainly carried out by DNA-dependent RNA Polymerase I (Pol I). In many cancers, elevated Pol I activity accelerates rRNA production, fueling rapid cell division and tumor progression. Consequently, Pol I has emerged as an attractive target for therapeutic intervention, prompting extensive efforts to ...
Zusammenfassung (Englisch)
A dividing cell’s demand for ribosomes hinges on the synthesis of ribosomal RNA (rRNA), a process mainly carried out by DNA-dependent RNA Polymerase I (Pol I). In many cancers, elevated Pol I activity accelerates rRNA production, fueling rapid cell division and tumor progression. Consequently, Pol I has emerged as an attractive target for therapeutic intervention, prompting extensive efforts to discover and characterize small-molecule inhibitors.
In this study, we investigate two putative Pol I inhibitors, CX-5461 and BMH-21, both of which display distinctive effects on cell growth and division. To dissect their mechanisms of action, we employed the eukaryotic model organism Saccharomyces cerevisiae, which shares fundamental aspects of Pol I transcription with higher eukaryotes. The yeast system enables precise genetic manipulation of cellular pathways and therefore provides a robust platform to assess inhibitor specificity. The focus of the present study is to investigate the role of Hmo1, a chromatin-associated protein - a putative functional homolog of mammalian UBF1 - in mediating the response of yeast cells upon exposure to the inhibitors. We explored how CX-5461 and BMH-21 disrupt rRNA synthesis and inhibit cellular growth, depending on endogenous Hmo1 levels in vivo.
Our findings reveal that CX-5461’s effects on yeast cell growth are not primarily caused by Pol I inhibition, whereas BMH-21 more directly targets Pol I by triggering subunit degradation.
As a crucial factor, Hmo1 stabilizes Pol I and mitigates drug toxicity. Ultimately, this work confirms BMH-21 as a promising compound whose main effects on cellular growth can be explained by Pol I inhibition while emphasizing the need for eukaryotic model systems to understand the molecular basis for the observed phenomena and minimize off-target effects.
Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)
Der Bedarf einer sich teilenden Zelle an Ribosomen beruht auf der Synthese von ribosomaler RNA (rRNA), einem Prozess, der hauptsächlich von der DNA-abhängigen RNA-Polymerase I (Pol I) durchgeführt wird. In vielen Krebserkrankungen führt eine erhöhte Pol I-Aktivität zu einer beschleunigten rRNA-Produktion, was das schnelle Zellwachstum und die Tumorprogression fördert. Folglich hat sich Pol I als ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)
Der Bedarf einer sich teilenden Zelle an Ribosomen beruht auf der Synthese von ribosomaler RNA (rRNA), einem Prozess, der hauptsächlich von der DNA-abhängigen RNA-Polymerase I (Pol I) durchgeführt wird. In vielen Krebserkrankungen führt eine erhöhte Pol I-Aktivität zu einer beschleunigten rRNA-Produktion, was das schnelle Zellwachstum und die Tumorprogression fördert. Folglich hat sich Pol I als attraktives therapeutisches Ziel etabliert, was umfangreiche Bemühungen zur Identifizierung und Charakterisierung von kleinen Molekülinhibitoren nach sich gezogen hat.
In dieser Studie untersuchen wir zwei potenzielle Pol I-Inhibitoren, CX-5461 und BMH-21, die beide markante Effekte auf Zellwachstum und Zellteilung zeigen. Zur Analyse ihrer Wirkmechanismen nutzten wir den eukaryotischen Modellorganismus Saccharomyces cerevisiae, der fundamentale Aspekte der Pol I-Transkription mit höheren Eukaryoten teilt. Das Hefesystem ermöglicht eine präzise genetische Manipulation zellulärer Signalwege und bietet somit eine robuste Plattform zur Bewertung der Spezifität der Inhibitoren. Im Fokus unserer Studie steht die Frage wie Hmo1, ein chromatinassoziiertes Protein, das weithin als funktionelles Homolog von UBF1 in Säugetieren angesehen wird, die Sensitivität von Hefezellen bei Behandlung mit den Inhibitoren beeinflusst. Hierzu haben wir untersucht wie CX-5461- und BMH-21-Behandlung die rRNA-Synthese und das Wachstum von Hefestämmen mit unterschiedlichen Hmo1 Expressionsniveaus beeinflussen.
Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Effekte von CX-5461 auf das Zellwachstum in Hefen nicht primär auf einer Pol-I-Hemmung beruhen, wohingegen BMH-21 Pol I direkter angreift, indem es die Degradation ihrer Untereinheiten auslöst. Als wichtiger Faktor stabilisiert Hmo1 die Pol-I-Komplexe und reduziert somit die Toxizität der Wirkstoffe. Letztlich bestätigt diese Arbeit BMH-21 als vielversprechende Substanz, deren Auswirkungen auf das Zellwachstum hauptsächlich durch die Hemmung der Pol I erklärbar sind. Zugleich unterstreicht sie jedoch die Bedeutung eukaryotischer Modellsysteme, um die molekularen Grundlagen der beobachteten Phänomene besser zu verstehen und Nebeneffekte zu minimieren.
![[img]](https://epub.uni-regensburg.de/style/images/fileicons/application_pdf.png)
Downloadstatistik