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- URN zum Zitieren dieses Dokuments:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-780774
- DOI zum Zitieren dieses Dokuments:
- 10.5283/epub.78077
| Dokumentenart: | Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation) |
|---|---|
| Open Access Art: | Primärpublikation |
| Datum: | 5 November 2025 |
| Begutachter (Erstgutachter): | Prof. Dr. Iris Heid |
| Tag der Prüfung: | 24 Oktober 2025 |
| Institutionen: | Medizin > Institut für Epidemiologie und Präventivmedizin > Lehrstuhl für Genetische Epidemiologie |
| Stichwörter / Keywords: | Genetik, Nierenfunktion, statistische Feinkartierung, Gen-Priorisierung, KidneyGPS |
| Dewey-Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin |
| Status: | Veröffentlicht |
| Begutachtet: | Ja, diese Version wurde begutachtet |
| An der Universität Regensburg entstanden: | Ja |
| Dokumenten-ID: | 78077 |
Zusammenfassung (Englisch)
Impaired kidney function represents a major global health burden. However, therapeutic options are still limited. The understanding of kidney physiology and its influencing genetic factors is important for the development of new therapeutic targets. Genome-wide association studies (GWAS) can highlight the connections between complex traits and genetic polymorphisms. Nevertheless, GWAS do not ...
Zusammenfassung (Englisch)
Impaired kidney function represents a major global health burden. However, therapeutic options are still limited. The understanding of kidney physiology and its influencing genetic factors is important for the development of new therapeutic targets. Genome-wide association studies (GWAS) can highlight the connections between complex traits and genetic polymorphisms. Nevertheless, GWAS do not identify single causal variants, but regions of highly correlated variants, which are all statistically associated with the trait. Thus, additional statistical and bioinformatic analyses are necessary to determine likely causal polymorphisms and genes.
One sign of impaired kidney function is a reduced glomerular filtration rate (GFR), which can be estimated from the blood serum biomarker creatinine (eGFR). Previous GWAS meta-analyses identified 424 genetic loci and 634 independent signals associated with eGFR. In this thesis, this GWAS meta-analysis was replicated with more decimal digits for effect estimate and standard error than the standard software provides by default to analyse the impact on the identification of independent signals and the subsequent statistical fine-mapping to determine the most likely causal variants. Secondary signal identification with 6 and 7 decimal digits for effect estimate and standard error instead of 4 revealed 52 novel independent signals while 542 signals were replicated. The number of credible set variants, which are the result of fine-mapping, was reduced from 38,306 to 35,885. A replication with 8 decimal digits showed no relevant changes, which implies 4 telling digits to be sufficient for stable secondary signal identification and fine-mapping.
The credible set variants from the statistical fine-mapping pinpoint to the effector variants which may act on the causal genes. Therefore, publicly available functional and regulatory data from Combined Annotation Dependent Depletion (CADD) database, NEPTUNE study, Susztak lab and GTEx platform was used to annotate the credible set variants. Data from Mouse Genome Informatics (MGI), Online Mendelian Inheritance in Men (OMIM), Groopman et al., Wopperer et al. and Therapeutic Drug Database was used to identify genes in eGFR associated loci that are already described in the context of kidney function or drug development.
KidneyGPS was developed as a web application based on this comprehensive data. It enables easy access to the statistical and functional data for individual variants, genes or genetic regions. In addition, various filters can be used to prioritize genes that could be suitable as candidates for further functional studies. In two prioritization examples, the 8 genes UMOD, GP2, GALNTL5, TPPP, CACNA1S, POR, PKHD1 and NPHS1 were highlighted. KidneyGPS is available under https://kidneygps.ur.de/gps/ .
Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)
Die Einschränkung und ultimativ der Verlust der Nierenfunktion bei Millionen von Menschen sind ein weltweites Gesundheitsproblem mit nur wenigen Therapie-Optionen. Für die Entdeckung neuer Therapie-Ansätze sind ein tiefgreifendes Verständnis der Nieren-Physiologie und der zugrunde liegenden genetischen Einflussfaktoren von großer Bedeutung. Mit genom-weiten Assoziationsstudien (GWAS) wird nach ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)
Die Einschränkung und ultimativ der Verlust der Nierenfunktion bei Millionen von Menschen sind ein weltweites Gesundheitsproblem mit nur wenigen Therapie-Optionen. Für die Entdeckung neuer Therapie-Ansätze sind ein tiefgreifendes Verständnis der Nieren-Physiologie und der zugrunde liegenden genetischen Einflussfaktoren von großer Bedeutung. Mit genom-weiten Assoziationsstudien (GWAS) wird nach den Zusammenhängen zwischen natürlichen genetischen Polymorphismen und komplexen Erkrankungen gesucht. Das Ergebnis sind jedoch keine einzelnen, kausalen Varianten, sondern genomische Regionen mit hochgradig korrelierten Varianten, welche allesamt statistisch signifikante Assoziationen zeigen. Somit sind weitere statistische und bioinformatorische Analysen notwendig, um mögliche kausale Varianten und Gene ausfindig zu machen.
Ein Anzeichen einer verringerten Nierenfunktion ist eine reduzierte glomeruläre Filtrationsrate (GFR), welche leicht basierend auf dem Blutserum-Marker Kreatinine geschätzt werden kann (eGFR). Frühere GWAS Meta-Analysen haben 424 genetische Regionen mit insgesamt 634 unabhängigen Signalen identifiziert, die eine Assoziation mit eGFR zeigen. In dieser Arbeit wurde die frühere Meta-Analyse mit einer erhöhten Anzahl an Dezimalstellen als üblicherweise verwendet repliziert, um den Einfluss auf die Identifizierung unabhängiger Signale und die statische Feinkartierung zur Bestimmung möglicher kausaler Varianten zu untersuchen. Die Verwendung von 6 bzw. 7 Dezimalstellen für Effektschätzer und Standardfehler anstelle der üblichen 4 Dezimalstellen führte zur Identifizierung von 53 neuen unabhängigen Signalen und der Replikation von 542 der zuvor beschriebenen Signale. Die Anzahl statische wahrscheinlicher kausaler Varianten reduzierte sich von 38,306 auf 35,885. Eine weitere Erhöhung der Dezimalstellen auf 8 zeigte keinen nennenswerten Einfluss, sodass 4 informative Dezimalstellen als ausreichend erachtet werden können für die stabile Identifizierung von unabhängigen Signalen und die statistische Feinkartierung dieser.
Unter den statistisch wahrscheinlich kausalen Varianten befinden sich Polymorphismen, die einen funktionellen bzw. regulatorischen Einfluss auf in der Nähe befindliche Gene haben. Um diese ausfindig zu machen, wurden die öffentlich zugänglichen Datenbanken Combined Annotation Depletion (CADD), NephQTL (NEPTUNE), Susztaklab und GTEx verwendet. Um zusätzlich Gene in den assozierten genomischen Bereichen hervorzuheben, die bereits im Kontext der Nierenfunktion oder im Zusammenhang mit Medikamentenentwicklung beschrieben wurden, wurden weitere öffentliche Datenquellen verwendet (Mouse Genome Informatics (MGI), Online Mendelian Inheritance in Men (OMIM) und Therapeutic Drug Database, sowie die Publikationen Groopman et al. und Wopperer et al.)
Die Web-basierte Anwendung KidneyGPS wurde im Rahmen dieser Arbeit entwickelt. Sie ermöglicht einfachen Zugriff auf die umfangreichen Daten zu Varianten, Genen und genomischen Regionen, die während der GWAS-Meta-Analyse für eGFR, Feinkartierung und Annotation entstanden. Eine ihrer wichtigsten Funktionen ist die Priorisierung von Genen mit Hilfe diverser Filter-Optionen, welche mögliche Kandidaten für funktionelle Studien darstellen. In zwei Beispielen wurden die 8 Gene UMOD, GP2, GALNTL5, TPPP, CACNA1S, POR, PKHD1 und NPHS1 priorisiert. KidneyGPS ist unter https://kidneygps.ur.de/gps/ verfügbar.
Metadaten zuletzt geändert: 05 Nov 2025 07:33
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