Untersuchung von gentherapeutischen Ansätzen für die rheumatoide Arthritis anhand des SCID-Maus-Modells

URN zum Zitieren dieses Dokuments:: urn:nbn:de:bvb:355-opus-747
DOI zum Zitieren dieses Dokuments:: 10.5283/epub.9919

Neumann, Elena

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Veröffentlichungsdatum dieses Volltextes: 17 Mai 2002 13:41

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Dokumentenart:	Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation)
Open Access Art:	Primärpublikation
Datum:	16 Mai 2002
Begutachter (Erstgutachter):	Susanne Modrow
Tag der Prüfung:	19 März 2002
Institutionen:	Medizin > Lehrstuhl für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene Biologie und Vorklinische Medizin > Institut für Biochemie, Genetik und Mikrobiologie
Stichwörter / Keywords:	Rheumatoide Arthritis , Gentherapie , Gentransfer , synoviale Fibroblasten , Knorpelprotektion , rheumatoid arthritis , fibroblast , gene therapy , cartilage protection
Dewey-Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik > 570 Biowissenschaften, Biologie
Status:	Veröffentlicht
Begutachtet:	Ja, diese Version wurde begutachtet
An der Universität Regensburg entstanden:	Ja
Dokumenten-ID:	9919

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Zusammenfassung (Deutsch)

Zusammenfassung (Deutsch)

Ziel war die Untersuchung gentherapeutischer Ansätze für die rheumatoide Arthritis (RA) mittels Gentransfer von TNFa-, IL-1-Hemmern bzw. IL-10, die Analyse der differentiellen Genexpression und potentieller knorpelprotektiver Effekte des Gentransfers.
Methoden: Die Kombination von cDNA-Array und RAP-PCR ermöglicht die Analyse der Genexpression mit 50 ng RNA. Im Vergleich von RA- zu OA-Fibroblasten waren Gene, die in Proliferation, Differenzierung, Apoptose, Adhäsion und Reparaturprozesse involviert sind differentiell exprimiert, insbesondere CD82, das Verbindungen zur RA aufweist.
Die Genexpression wurde adeno- und retroviral durchgeführt, virale Nebeneffekte mittels Kontrolltransduzierung, Stimulierung und Überstandtransfer-Experimenten ausgeschlossen.
Das SCID-Maus-Modell der RA wurde zur Analyse potentieller Knorpelprotektion modifiziert (�Inverse wrap').
Molekulare Veränderungen nach Gentransfer:
TNFa-Hemmung: Keine Veränderung des Genexpressionsmusters konnte detektiert werden, dies galt auch in Kombination mit IL-10 und/oder IL-1Ra.
IL-10 und IL-1Ra: Der doppelte Gentransfer führte zur differentiellen Expression von Tumor-Suppressor-Genen und Genen, die an Matrixregulation beteiligt sind, bzw. anti-entzündlich wirken. Mehrere Gene die mit Aktivin assoziiert sind, waren differentiell exprimiert. Aktivin ist z.B. in Entzündung, Wundheilung und Matrixumbau involviert.
Potentielle Knorpelprotektion nach Gentransfer: TNFa-Inhibition bewirkte keine Knorpelprotektion. IL-10 bzw. IL-1Ra hemmten Knorpeldestruktion bzw. -invasion. sTNF RI mit IL-10 oder IL-1Ra spiegelte die Aspekte von IL-10- bzw. IL-1Ra wieder. IL-10 und IL-1Ra bewirkten eine nahezu komplette Knorpelprotektion. Dreifach-Gentransfer resultierte in einer signifikanten Knorpelprotektion, die weniger effektiv als doppelter Gentransfer war.
Fazit: Eine kombinierte Gentherapie mit der effektivsten Kombination IL-1Ra und IL-10 könnte möglicherweise die Gelenkdestruktion bei der RA unterdrücken.

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

The aim was to analyze genetherapeutic approaches for rheumatoid arthritis (RA) via gene transfer of TNFa-, IL-1-inhibitiors and IL-10, and to analyze differential gene expression and potential cartilage protective effects after gene transfer.
Methods: The combination of cDNA-array and RAP-PCR allows reproducible results with 50 ng RNA in respect of differential gene expression. The comparison between RA and OA fibroblasts revealed genes involved in proliferation, differentiation, apoptosis, adhesion and repair, in particular CD82, which shows interesting aspects towards RA.
Adeno- and retroviral gene transfer was performed, viral side effects were excluded by control transduction, stimulation and supernatant transfer experiments.
The SCID mouse model of RA was modified to analyze potential cartilage protection (�inverse wrap').
Molecular alterations after gene transfer:
TNFa inhibition: No significant alteration of gene expression could be detected after overexpression of TNFa alone or in combination with IL-10 and/or IL-1Ra.
IL-10 and IL-1Ra: Double gene transfer leads to differential expression of tumor suppressor genes, genes involved in matrix remodeling, and suppression of inflammation. Several genes associated with activin were differentially expressed. Activin is involved in inflammation, proliferation, wound healing, and matrix remodeling.
Potential cartilage protection after gene transfer: TNFa inhibition did not result in cartilage protection. IL-10 or IL-1Ra inhibited cartilage destruction or invasion respectively. The combination of sTNF RI with IL-10 or IL-1Ra reflected the aspects of IL-10 or IL-1Ra alone. IL-10 and IL-1Ra resulted in almost complete cartilage protection. Triple gene transfer resulted in significant cartilage protection, but was less effective than double gene transfer.
Conclusion: A combined gene therapy with the most effective combination IL-1Ra and IL-10 could possibly lead to inhibition of joint destruction in RA.

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