Fragestellung. Die Dichte von sympathischen Nervenfasern, welche über die Expression von Tyrosin-hydroxylase (TH, Schlüsselenzym der Katecholaminbiosynthese) analysiert wird, ist bei Arthritis im entzündeten Gewebe erniedrigt. Allerdings ist bekannt, dass sympathische Nervenfasern unter bestimmten Bedingungen, wie sie beispielsweise während der Innervierung von sich entwickelnden Schweißdrüsen ...
Zusammenfassung (Deutsch)
Fragestellung. Die Dichte von sympathischen Nervenfasern, welche über die Expression von Tyrosin-hydroxylase (TH, Schlüsselenzym der Katecholaminbiosynthese) analysiert wird, ist bei Arthritis im entzündeten Gewebe erniedrigt. Allerdings ist bekannt, dass sympathische Nervenfasern unter bestimmten Bedingungen, wie sie beispielsweise während der Innervierung von sich entwickelnden Schweißdrüsen oder im Periost herrschen, ihren Phänotyp von katecholaminerg hin zu cholinerg umwandeln können. Folglich könnte der beobachtete Verlust an sympathischen Nervenfasern bei Arthritis tatsächlich am Verlust von TH selbst liegen. Ziel dieser Studie war es, eine mögliche katecholaminerg-zu-cholinerge Umwandlung sympathischer Nervenfasern im Synovialgewebe von Mäusen mit Kollagen-Typ-II- induzierter Arthritis (CIA) und Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) und Osteoarthritis (OA) zu untersuchen. Weiterhin sollte ein möglicher, die Umwandlung auslösender Faktor gefunden werden. Methoden. Nervenfasern in Gewebeproben von Patienten mit RA und OA und auch in Gewebeproben von Mäusen wurden mittels Immunfluoreszenz gegen TH (katecholaminerg), den vesikulären Acetylcholin Transporter (cholinerg), und vasointestinales Peptid (cholinerg) analysiert. In-vitro Kokultur-Experimente mit sympathischen Ganglien und Lymphozyten oder Osteoklasten-Vorläuferzellen (OCPs) wurden entwickelt, um Faktoren einer möglichen katecholaminerg-zu-cholinergen Umwandlung zu finden. Des Weiteren wurden auch das Gen-Expressionsmuster und das Proteom der OCPs untersucht. Ergebnisse. In Mauspfoten wurde am Tag 35 nach Immunisierung eine erhöhte Dichte an cholinergen Fasern relativ zu katecholaminergen Fasern festgestellt, wobei diese Fasern fast ausschließlich in gesunder gelenknaher Haut oder im Muskel und nicht im entzündlichen Synovialgewebe lokalisiert waren. Beim Menschen wurden cholinerge Fasern häufiger im weniger entzündeten OA Synovialgewebe als im hochentzündlichen RA Synovialgewebe gefunden. In Kokultur-Experimenten mit sympathischen Ganglien lösten OCPs, welche aus gesunden nicht aber aus arthritischen Tieren gewonnen wurden, eine katecholaminerg-zu-cholinerge Umwandlung aus. Eine Analyse des Transkriptoms von OCPs aus gesunden Kontrolltieren mittels Microarray deutete auf leukemia inhibitory factor (LIF) als möglichen Faktor für die Umwandlung hin. Dies wurde in Experimenten mit sympathischen Ganglien besonders in Gegenwart von Progesteron bestätigt. Ferner zeigten die Analysen der Genexpression und des Proteoms der OCPs aus gesunden Mäusen eine Erhöhung von oncostatin M (OSM) neben Genen und Proteinen, die im Zusammenhang mit der Extrazellulärmatrix stehen, während bei Zellen aus arthritischen Mäusen proinflammatorische Zytokine erhöht waren. Die wichtigsten Ergebnisse dieser Studie sind kürzlich veröffentlicht worden (Stangl et al., 2015). Zusammenfassung. Beim Menschen und in der Maus geschieht die katecholaminerg-zu-cholinerge Umwandlung sympathischer Nervenfasern in wenig entzündetem Gewebe und nicht im hochentzündlichen Gewebe oder unter entzündlichen Bedingungen in-vitro. Unter gesunden Bedingungen könnten cholinerge sympathische Nervenfasern den kürzlich beschriebenen cholinergen, anti-inflammatorisch wirkenden Einfluss unterstützen.
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
Objective. Density of sympathetic nerve fibers decreases in inflamed arthritic tissue, which is tested by detection of tyrosine-hydroxylase (TH, key enzyme of catecholamine synthesis). However, under certain circumstances like during the innervation phase of developing sweat glands or in periosteum, sympathetic nerve fibers can change phenotype from catecholaminergic to cholinergic. Therefore, ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
Objective. Density of sympathetic nerve fibers decreases in inflamed arthritic tissue, which is tested by detection of tyrosine-hydroxylase (TH, key enzyme of catecholamine synthesis). However, under certain circumstances like during the innervation phase of developing sweat glands or in periosteum, sympathetic nerve fibers can change phenotype from catecholaminergic to cholinergic. Therefore, the observed loss of sympathetic nerve fibers in arthritis might be due to undetectable TH. The aim of this study was to investigate a possible catecholaminergic-to-cholinergic transition of sympathetic nerve fibers in synovial tissue of animals with collagen induced arthritis (CIA), and patients with rheumatoid arthritis (RA) and osteoarthritis (OA), and to find a possible factor responsible for the transition. Methods. Nerve fibers in samples from RA and OA patients as well as in samples from mice were detected by immunofluorescence towards TH (catecholaminergic), vesicular acetylcholine transporter (cholinergic) and vasoactive intestinal peptide (cholinergic). In-vitro co-culture experiments with sympathetic ganglia and lymphocytes or osteoclast progenitors (OCPs) were designed to find stimulators of catecholaminergic-to-cholinergic transition including gene expression and proteome profiling of osteoclast progenitor cells. Results. In mouse paws, an increased density of cholinergic relative to catecholaminergic nerve fibers appeared towards day 35 post immunization, but most nerve fibers were located in healthy joint-adjacent skin or muscle and almost none in inflamed synovial tissue. In humans, cholinergic fibers were more prevalent in less inflamed OA than in highly inflamed RA synovial tissue. Co-culture of sympathetic ganglia with OCPs obtained from healthy but not from arthritic animals induced catecholaminergic-to-cholinergic transition. OCP mRNA microarray data from healthy animals indicated that leukemia inhibitory factor (LIF) is a candidate transition factor, which was confirmed in ganglia experiments, particularly, in the presence of progesterone. Gene expression and proteome analysis of OCPs furthermore suggested an up-regulation of extracellular matrix related genes and proteins in addition to oncostatin M (OSM) in OCPs from healthy animals and up-regulation of pro-inflammatory chemokines in cells from arthritic mice. Study key results have been recently published (Stangl et al., 2015). Conclusion. In humans and mice, catecholaminergic-to-cholinergic sympathetic transition happens in less inflamed tissue but not in inflamed arthritic tissue or under inflammatory conditions in-vitro. Under healthy conditions, presence of cholinergic sympathetic nerve fibers may support the cholinergic anti-inflammatory influence recently described.
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